《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Genetic risk score constructed with common genetic variants in
GCKR, FADS1, BCO1, and
FGF21 is associated with lipid Profile in Mexican adults.
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本研究在墨西哥人群中探讨GCKR、FADS1、BCO1、FGF21基因SNV的遗传风险评分（GRS）对血脂代谢的影响，发现GRS与女性心血管疾病风险相关，且存在性别特异性血脂异常关联。
Rogelio Frank Jiménez-Ortega | Tania Valentina López-Pérez | Diana Ivette Aparicio-Bautista | Adriana Becerra-Cervera | Nelly Pati?o | Arnoldo Aquino-Gálvez | Alberto Hidalgo-Bravo | Jorge Salmerón | Berenice Rivera-Paredez | Rafael Velázquez-Cruz
基因组医学服务部门。墨西哥城路易斯·吉列尔莫·伊巴拉国家康复研究所（INRLGII），邮编14389，墨西哥
摘要
背景与目的
先前的研究表明，
GCKR、
FADS1、
BCO1和
FGF21基因中的遗传变异与脂质代谢有关，可能促进血脂异常（DL）的发展。本研究旨在探讨单核苷酸变异（SNVs）rs780094/rs1260326-
GCKR、rs174546-
FADS1、rs6564851-
BCO1和rs838133-
FGF21与脂质谱之间的关联，通过遗传风险评分（GRS）来评估其在墨西哥混血人群中的累积效应。
方法与结果
本研究在1,925名墨西哥成年人中进行，这些参与者来自卫生工作者队列研究。通过结构化问卷和标准化程序收集了人口统计和临床数据。基因分型使用预先设计的TaqMan探针进行，脂质谱的关联分析通过线性回归和逻辑回归进行。
结果
我们的研究表明，
GCKR（rs780094和rs1260326）、
FADS1（rs174546）、
BCO1（rs6564851）和
FGF21（rs838133）变异与血脂异常及相关疾病存在风险关联，且这种关联存在性别差异。基于这五个遗传变异的GRS显示，墨西哥女性因甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平升高而面临冠心病、2型糖尿病（T2D）和高血压的风险。我们观察到男性中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TG和TC水平与血脂异常之间存在关联（
p = 0.005、0.017和0.022），而在女性中则观察到这些因素与血脂异常、TC和LDL-C水平之间存在交互作用（
p = 0.011、0.006和0.023）。
结论
我们的发现证实了GRS作为心血管代谢风险预测因子的有效性。我们的数据可用于制定饮食策略，以改善墨西哥人群的健康状况。
引言
脂质不仅对于储存能量至关重要，还参与炎症、细胞信号传导和其他分子的运输等生命过程。血脂异常（DL）定义为血浆脂质水平的改变，其特征是总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低[1]。DL常与多种临床状况相关，包括心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2D）、高血压、脂肪肝和肥胖[2]。
根据2022年国家健康与营养调查（ENSANUT）的数据，在2006年至2018年间，墨西哥的T2D（7–10.3%）、高血压（15.1–18.4%）、超重/肥胖（69.3–75.2%）和血脂异常（26.5–30.4%）的患病率有所增加。这些状况是由遗传、生理、环境和生活方式因素共同作用的结果[2]。与其他种族群体相比，墨西哥人群中血脂异常（尤其是TG水平升高）的风险和患病率更高[3]。多项研究已经确定了与DL相关的不同基因位点[4, 5, 6]。GCKR、FADS1、BCO1和FGF21基因中的某些遗传变异与该疾病有关[7, 8, 9, 10]。
在糖酵解过程中，葡萄糖激酶（GK）催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，从而将葡萄糖限制在细胞内并使其进入糖酵解途径[11]。禁食期间，葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）会诱导GK的核内隔离；餐后葡萄糖流入后，GK/GCKR复合物解离，使GK转移到细胞质中并被激活[12]。因此，GK/GCKR复合物可能作为一种代谢开关，在进食/禁食状态下调节能量储存和释放途径[13]。GCKR基因中的单核苷酸变异（SNV）rs780094与欧洲人群中的T2D风险和血脂异常相关[8]，而rs1260326与异常的葡萄糖水平、低血浆胰岛素水平以及高空腹和餐后血清TG相关[9]。
在多不饱和脂肪酸（PUFA）生物合成途径中，脂肪酸去饱和酶1（FADS1）催化γ-亚麻酸和硬脂酸的δ-5去饱和，生成花生四烯酸（ARA）和二十碳五烯酸（EPA）。PUFA对于合成必需脂肪酸至关重要，这些脂肪酸参与多种生物过程，包括细胞膜结构、信号分子的产生和大脑功能。PUFA途径的紊乱会导致多种人类疾病。FADS1基因中的rs174546 SNV的T等位基因与韩国人群中的高血清TG水平相关[14]。
BCO1基因参与类胡萝卜素代谢，最近被发现与冠状动脉粥样硬化和循环胆固醇浓度有关[10]。位于BCO1启动子区域附近的rs6564851 SNV与年轻墨西哥成年人中的TC水平降低和非HDL-C显著相关[9]。最近的研究表明，rs6564851-A等位基因仅在中年墨西哥男性中与血脂异常风险增加相关[10]。
FGF21是一种关键的代谢激素，调节能量平衡、葡萄糖和脂质稳态[15]。研究表明，循环中FGF21水平升高与减少甜食、糖和酒精的摄入量有关[16]，并在动物模型中对减少脂肪质量、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和心血管疾病具有积极作用[17]。最近的研究表明，FGF21基因中的rs838133 SNV的“A”等位基因与较高的碳水化合物摄入量、高血压和腰臀比相关，但总体脂肪百分比较低[18]。
研究具有高T2D和代谢综合征患病率的人群中的代谢风险因素非常有趣。虽然个别遗传变异与脂质和葡萄糖代谢的改变有关，但它们的联合效应可能提供对血脂异常和心血管风险遗传易感性的更全面理解。在这种情况下，构建遗传风险评分（GRS）可以将多个风险等位基因整合为一个指标，从而可能提高对脂质紊乱的预测价值，并改善心血管代谢风险的分层。因此，本研究旨在探讨GCKR、FADS1、BCO1和FGF21基因中与脂质相关的遗传变异及其对墨西哥成年人脂质谱的联合影响。这些发现强调了持续发现和精炼潜在脂质异常遗传变异的重要性，这些变异是最常见的心血管风险因素之一。
研究人群
参与者来自卫生工作者队列研究（HWCS），包括墨西哥库埃纳瓦卡的IMSS员工及其亲属。招募通过邀请和公告进行。在2010–2012年的第二次测量期间，共有1,925名18岁及以上、具有可用DNA样本的无关参与者被纳入本研究[19]。该队列研究关注生活方式因素及其对慢性疾病发展的影响。
研究人群特征
共有1,925名参与者，其中男性570人（29.61%），女性1,355人（70.39%），中位年龄分别为46岁和53岁。从营养状况来看，女性在超重/肥胖比例、脂肪百分比、腰围、腰臀比、腹脂比例和臀部脂肪比例方面高于男性。另一方面，男性的腰围和腰臀比中位数较高，存在显著差异。
讨论
我们使用基于人群的队列研究了血清脂质与由五个SNV组成的GRS之间的关联：rs780094和rs1260326（GCKR）、rs174546（FADS1）、rs6564851（BCO1）和rs838133（FGF21）。这些选定的SNV之前已被证明与亚洲和欧洲人群的血清脂质水平相关[7, 8, 11, 14]。据我们所知，这是首次分析这些SNV对血清脂质水平叠加效应的研究。我们的结果表明……
CRediT作者贡献声明
Rogelio F. Jiménez-Ortega：数据分析、原始稿撰写、审稿和编辑。
Tania V. López-Pérez 和 Alberto Hidalgo-Bravo：原始稿撰写、审稿和编辑。
Diana I. Aparicio-Bautista 和 Adriana Becerra–Cervera：撰写、审稿和编辑。
Nelly Pati?o 和 Arnoldo Aquino-Gálvez：数据分析。
Jorge Salmerón：撰写、审稿和编辑、资源获取、资金争取。
Berenice Rivera-Paredez：数据分析、数据管理。
资金来源
“卫生工作者队列研究”得到了墨西哥国家科学技术委员会（CONACYT）的以下资助：7876、87783、262233、26267M、SALUD-2010-01-139796、SALUD-2011-01-161930、CB-2013-01-221628、INFR-2016-01-270405和CF-2019-102962。A.B.-C.获得了科学、人文、技术和创新部（Secihti）的博士后奖学金（2022年初始影响期博士后项目，CVU编号508876）。RVC部分得到了……的支持。
致谢
作者感谢卫生工作者队列研究的参与者以及库埃纳瓦卡、莫雷洛斯州卫生-IMSS的流行病学研究部门和服务人员。同时感谢Jeny Flores-Morales和Claudia Romero-Chávez在基因分型方面提供的技术支持。
