《Pancreatology》：Development of an Experimental Model of Severe Acute Pancreatitis with Organ Failure
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本研究建立了一个严重的急性胰腺炎鼠模型，通过颈动脉插管直接监测心血管、呼吸和肾功能，发现模型中动物出现低血压、心动过缓和呼吸衰竭，但无肾衰竭。该模型为评估治疗全身炎症的干预措施提供了新方法。
Manpreet Uppal|Sudheer Kumar N|Harlokesh Narayan Yadav|Rajni Yadav|Sudip Kumar Datta|Soumya Jagannath Mahapatra|Anand Narayan Singh|Tony George Jacob|Pramod Kumar Garg|Peush Sahni
印度新德里全印度医学科学研究所胃肠外科和肝脏移植科
摘要
背景
重度急性胰腺炎（AP）与器官衰竭相关。目前用于研究重度AP的动物模型通过替代指标（如组织病理学上的坏死证据或炎症的生化介质）来评估器官衰竭，但这些指标并不能直接反映人类AP中的器官功能障碍。我们开发了一种大鼠模型来模拟重度AP，并测量了心血管、呼吸和肾衰竭等具有临床意义的终点。
方法
成年雄性Wistar大鼠被分为3组：第1组为假手术组，第2组为胰腺导管结扎组，第3组为胰腺导管结扎+腹腔内注射L-精氨酸组。在手术前及手术后48小时，通过颈动脉插管监测血压、心率、动脉血气、pH值以及肾和肝功能指标。同时，对胰腺、肺和肾脏组织进行组织病理学检查。
结果
第2组和第3组大鼠的血清淀粉酶水平升高，组织病理学显示胰腺损伤明显，证实了AP的发生。两组均出现了全身性器官功能障碍，表现为低血压、心动过缓及乳酸水平升高；其中第2组出现呼吸衰竭（1型），第3组出现呼吸衰竭（2型）。没有动物出现肾衰竭。
结论
我们的大鼠重度AP实验模型能够评估具有临床意义且可转化为临床应用的器官功能障碍参数。尽管该模型无法完全再现人类的发病机制，但有助于研究人员评估针对全身性炎症的治疗干预措施的效果。
引言
器官衰竭是预测人类死亡率的重要指标，也是诊断重度急性胰腺炎（AP）的关键标准。AP的病理生理过程始于胰腺腺泡细胞损伤，导致细胞死亡（尤其是坏死），并释放损伤相关分子（DAMPs），从而引发局部和全身性炎症。胰腺损伤的程度与AP患者的器官衰竭之间存在显著相关性。全身性炎症的临床表现包括全身炎症反应综合征（SIRS）和器官衰竭。器官衰竭是由于胰腺损伤后出现的过度且失调的全身性炎症反应所致。
目前尚无针对AP的特异性治疗方法来控制全身性炎症。研究治疗分子的主要障碍是缺乏能够模拟人类AP伴器官衰竭的合适动物模型。动物模型有助于初步药物测试以及研究胰腺炎对其他器官系统的影响。然而，常用的AP动物模型存在两个主要局限性：首先，现有的侵入性啮齿动物模型（如导管结扎模型）会同时损伤肝脏和胰腺，从而影响对胰腺损伤单独作用的评估；其次，这些模型通常通过组织病理学评分或炎症的生化标志物（如细胞因子和中性粒细胞髓过氧化物酶水平）来评估器官功能障碍，但这些方法无法直接反映生理性的器官衰竭情况，限制了其临床转化应用。为了测试可应用于人类的治疗分子，需要测量能够直接反映器官功能的临床指标（如血压和动脉氧饱和度）。
我们的目标是开发一种大鼠重度AP模型以克服这些局限性。在该模型中，我们动态评估了具有临床意义的器官功能障碍参数，并通过将胰腺导管在胰胆交界处上游结扎来避免肝脏损伤。该模型旨在评估与胰腺损伤相关的全身性后果，以服务于临床治疗研究。
方法部分
方法
在获得研究所动物伦理委员会的批准后，将体重在250至350克之间的成年雄性Wistar大鼠随机分为3组：第1组为假手术组（n = 6只），第2组为胰腺导管结扎组（n = 9只），第3组为胰腺导管结扎后腹腔内注射L-精氨酸组（n = 12只）。手术前后及术后48小时，通过颈动脉插管监测血压、心率、动脉血气、pH值及肾肝功能指标。同时进行胰腺、肺和肾脏的组织病理学检查。
AP模型的建立
三组大鼠的术前体重相当。与对照组（第1组）相比，AP组（第2组和第3组）大鼠表现迟钝、易怒，并且在第二次麻醉诱导时反应更强烈。
假手术48小时后，第1组（对照组）的血清淀粉酶水平无显著变化（p = 0.25）；而第2组（胰腺导管结扎组）的血清淀粉酶水平从2499（2166–3200）IU/ml显著升高至5180（3800–6203）IU/ml。
讨论
我们建立了一种能够直接动态测量AP引起的器官功能障碍参数的实验模型，同时结合了传统的组织病理学评估方法。这是首个结合侵入性血流动力学监测和动脉血气分析的重度AP大鼠模型。颈动脉插管便于直接监测心率和血压。
资助支持
本研究得到了印度医学研究委员会对Pramod Kumar Garg的“高级研究与卓越中心”项目的资助。
写作过程中未使用生成式AI和AI辅助技术
在撰写本文过程中，作者未使用任何生成式AI和AI辅助技术。
致谢
我们感谢Shravan、Vishal、Sadiya、Kalpana、Abhishek、Saumya、Priyam、Manish、Punit、Shweta、Meenakshi、Shilpa以及中央动物设施的工作人员在实验中的支持。同时感谢Nilima博士和Kirtan Rana博士在统计分析方面的帮助。
