《Molecular Carcinogenesis》：Radiotherapy and Immune System Interactions Historical Perspectives and Clinical Advancements
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本文系统回顾了放疗（RT）百年发展史，从早期治疗良性炎症到成为肿瘤治疗的基石。文章深入剖析了RT与免疫系统的复杂互动，探讨其对多种免疫细胞的双向调节作用，并聚焦于新兴的免疫联合策略，旨在优化疗效并减少副作用。通过梳理低剂量放疗在非恶性疾病、移植物抗宿主病中的应用以及分割模式对免疫调节的影响，强调了肿瘤引流淋巴结在系统免疫应答中的核心地位，为未来个性化放疗与免疫治疗结合的精准肿瘤学策略提供了历史洞察与前沿展望。
放疗与免疫：跨越百年的对话与协同
放疗（RT）的历程始于1895年伦琴发现X射线。早期，它不仅被尝试用于治疗结核、哮喘等疾病，甚至被制成“镭补剂”饮用，其免疫调节潜力在初期便已显露端倪。科学家观察到，放疗能引起淋巴细胞耗竭与后续的免疫细胞聚集，这暗示其在清除肿瘤和组织修复中可能扮演关键角色。然而，高剂量辐射的损伤效应也随之显现，揭示出一种被称为“毒物兴奋效应”的双相剂量反应现象：高剂量导致组织损伤，而低剂量反而可能具有保护作用。
免疫细胞的辐射“变奏曲”
放疗对免疫系统的影响是一曲复杂的交响，剂量、分割方式、肿瘤类型乃至患者性别都是影响最终“乐章”的指挥棒。
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髓系来源抑制性细胞：免疫抑制的“帮手”
放疗引起的组织损伤会招致髓系来源抑制性细胞和肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中聚集。它们通过多种机制对抗抗癌免疫反应，是导致放射抵抗的关键因素。高剂量放疗会促进其累积和功能，并上调其PD-L1表达，助长肿瘤的免疫逃逸。
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树突状细胞：抗原呈递的“信使”
放疗能通过释放干扰素-β和新抗原，促进树突状细胞的成熟和抗原呈递功能，这是连接先天与适应性免疫的桥梁。有趣的是，低剂量（如0.05 Gy）反而能增强其免疫激活能力。而单次高剂量（如10 Gy）能最优地激活cGAS/STING/干扰素通路，显著提升抗肿瘤免疫力。
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中性粒细胞：亦敌亦友的“先锋”
作为放疗后首批抵达肿瘤的免疫细胞，中性粒细胞具有N1（抗肿瘤）和N2（促肿瘤）两种表型。在一定剂量范围内，它们可表现出抗肿瘤表型。然而，放疗也可能诱发中性粒细胞胞外诱捕网的形成，这些网状结构能阻挡CD8+T细胞，反而抑制免疫攻击。甚至低剂量放疗也可能通过氧化应激触发此过程，促进转移。
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淋巴细胞：敏感而关键的“主力军”
处于静息期的淋巴细胞对辐射高度敏感，易发生凋亡。其中，CD8+细胞毒性T细胞是放疗抗肿瘤效应的关键执行者，动物模型中清除它们会大幅削弱放疗疗效。然而，长期放疗也可能通过上调PD-L1等机制耗竭其功能。
在CD4+T细胞中，辅助性T细胞和调节性T细胞（Treg）受到放疗的不同影响。放疗倾向于扩增对辐射相对抵抗的Treg细胞，其通过竞争IL-2、表达CTLA-4和PD-L1等机制抑制抗肿瘤免疫，形成免疫抑制微环境。剂量影响其平衡：低剂量可能促进Th1型免疫应答，而高剂量则可能偏向Th2型。
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自然杀伤细胞与巨噬细胞：先天免疫的“双刃剑”
自然杀伤细胞（NK细胞）无需抗原识别即可杀伤肿瘤细胞。中低剂量放疗可刺激其招募与活化，而高剂量可能抑制其功能。临床可见放疗后循环中活化的NK细胞增多，但瘤内其密度和细胞毒性常降低。
巨噬细胞则可极化为促炎的M1型（抗肿瘤）或抗炎的M2型（促肿瘤）。放疗对其极化的影响呈剂量依赖性：低剂量（<1 Gy）促M2，中等剂量（1-6 Gy）促M1，而更高剂量（>5 Gy）又可能使其回到M2表型。?8?Gy) shift macrophage polarization toward a pro-inflammatory M1 phenotype, characterized by activation of the STING (cGAS–STING) pathway and elevated expression of MHC-I and MHC-II molecules. M1 macrophages produce pro-inflammatory mediators such as TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, IL-1β, iNOS, NO, IFN, ROS, and CXCL10, enhancing antigen presentation, stimulating type I interferon responses (IFN-α/β), and promoting CD8?+?T-cell and dendritic cell activation. This M1-dominant environment contributes to the generation of neoantigens, supports the abscopal effect, and fosters systemic anti-tumor immunity.">
分割的艺术：在肿瘤控制与免疫激活间寻求平衡
放疗的分割模式和时机对其免疫调节效果至关重要。总剂量、每次剂量、治疗间隔共同决定了肿瘤杀伤与免疫激活之间的平衡。
目前趋势是采用更高单次剂量、更少次数的大分割放疗，如立体定向体部放疗。它能更有效地诱导免疫原性细胞死亡，增加肿瘤抗原释放，促进免疫细胞浸润。而低剂量放疗（通常指≤0.1 Gy，有时可达0.2 Gy）则作为免疫刺激剂重新受到关注，它能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强对免疫检查点抑制剂的敏感性。研究表明，低至0.05 Gy的单次剂量就能产生显著的抗炎镇痛效果。
一种创新的“放射远隔协同”策略结合了针对原发灶的高剂量放疗和对转移灶的低剂量放疗，旨在调节肿瘤微环境，增强系统免疫反应。然而，并非剂量越高越好。单次超高剂量虽然能强烈激活免疫，但也可能同时扩增免疫抑制性的髓系细胞和调节性T细胞，而适当的分割剂量则可能更好地维持免疫平衡。因此，未来需要根据肿瘤生物学和患者免疫状态，个性化地调整放疗的剂量与分割模式。
从历史经验中学习：放疗在非肿瘤疾病中的应用
放疗用于治疗良性疾患（如关节炎）已有百年历史，其镇痛抗炎作用明确。低剂量放疗通过减少白细胞黏附、抑制促炎细胞因子、增强抗炎细胞因子等方式调节炎症通路。在分子层面，低剂量可激活抗原加工呈递、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等保护性通路，并刺激DNA修复和免疫监视。
在全身体照射和移植物抗宿主病的治疗中，剂量和剂量率的选择尤为关键。研究发现，降低胃肠道照射剂量至约4 Gy、采用较低剂量率，可能减轻组织损伤和供体T细胞浸润，从而改善临床结局。而针对淋巴组织的全淋巴照射，则能通过将T细胞亚群向调节性细胞偏移，诱导免疫耐受，降低移植物抗宿主病风险。
不可忽视的枢纽：肿瘤引流淋巴结
肿瘤引流淋巴结是抗肿瘤免疫应答的策源地。树突状细胞在此将肿瘤抗原呈递给T细胞，启动特异性免疫。过早或大范围地清扫或照射这些淋巴结，会耗竭关键的抗原呈递细胞和干细胞样CD8+T细胞库，严重损害系统免疫的生成，可能抵消放疗与免疫联合治疗的益处。因此，在放疗计划中，需慎重考虑对引流淋巴结区域的照射范围和时机，以保护这一重要的免疫启动基地。
协同增效：走向临床应用的系统免疫反应
局部放疗能诱导针对远处非照射部位肿瘤的系统性抗肿瘤反应，即“远隔效应”。尽管在单纯放疗时代此效应罕见，但免疫检查点抑制剂的出现使其发生率增加。?8?Gy), tumor cells undergo apoptosis, releasing danger-associated molecular patterns (DAMPs), including HMGB1 and nucleic acids. These DAMPs activate the cytosolic DNA sensor STING (stimulator of interferon genes) pathway in antigen-presenting cells, resulting in the production of type I interferons (IFN-I), IL-6, and TNF, and triggering a DNA-driven innate immune response. Mature dendritic cells (DCs) uptake tumor-associated neoantigens and migrate to lymph nodes, where they prime na?ve T cells. Cross-presentation of neoantigens via MHC-I leads to the activation of antitumor CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs), while MHC-II presentation stimulates CD4+ helper T cells, further amplifying the immune response through the secretion of IL-2, IFN-γ, and other cytokines. Activated CD8+?T cells traffic to both irradiated and non-irradiated tumor sites, mediating the abscopal effect—tumor regression outside of the radiation field. However, tumor immune evasion mechanisms such as PD-1/PD-L1 and CTLA-4 immune checkpoints can inhibit T-cell activation. Notably, RT upregulates PD-L1 expression on tumor c">放疗通过导致肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放损伤相关分子模式，激活抗原呈递细胞内的cGAS-STING通路，产生I型干扰素，进而启动强大的适应性免疫应答。激活的细胞毒性T细胞能够迁移至全身各处肿瘤部位发起攻击。然而，肿瘤的免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）会抑制此过程。值得注意的是，放疗本身可上调肿瘤细胞PD-L1的表达，这反而为联合使用PD-1/PD-L1抑制剂提供了“协同”的理论基础。
尽管如此，过度追求“远隔效应”可能并非最优策略。有证据表明，在联合治疗中，患者总生存期的改善与受照肿瘤本身的应答情况关联更紧密。因此，对寡转移病灶进行多部位放疗，可能比单纯依靠单一病灶照射引发系统反应更能使患者获益。
结语
纵观百年，放疗已从一种单纯的物理杀伤工具，演变为能够与免疫系统深度对话的调节者。其对免疫细胞复杂而精细的剂量依赖性影响，为联合免疫治疗提供了丰富的可能性。未来的方向在于深入理解这种相互作用的机制，通过个性化地规划放疗的剂量、分割、时机和靶区，并联合恰当的免疫疗法，最终目标是最大化激活抗肿瘤免疫，同时将免疫抑制等副作用降至最低，从而开启肿瘤放疗与免疫治疗协同增效的新篇章。
