《Progress in Lipid Research》：State-of-the-art on absorption mechanisms and factors affecting the bioavailability of preformed vitamin A
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本篇综述聚焦于膳食中已形成维生素A（Preformed Vitamin A）的消化、吸收机制及其生物利用度的关键影响因素。文章系统回顾了其在小肠腔内的水解、肠上皮细胞摄取、胞内酯化代谢（涉及CRBP2、LRAT、DGAT1/MGAT等关键蛋白与酶）及进入体循环的转运途径，并深入探讨了剂量、食物基质（如肝脏、牛奶、强化食品）、膳食脂质种类与含量、宿主因素（年龄、炎症、菌群）等对吸收效率的影响。文中指出，已形成维生素A吸收率普遍较高（70-99%），但关于特定食物（如鸡蛋、强化面粉）的数据仍显不足，宿主相关因素（性别、遗传/表观遗传）的影响亦不甚明了。最后，文章强调了使用稳定同位素示踪等先进方法进行临床研究的必要性，以更精准量化不同营养条件下的吸收情况，为优化膳食建议与强化策略提供依据。
维生素A（VA）是人体必需的脂溶性微量营养素，对视觉、细胞分化、胚胎发育、免疫功能维持等都至关重要。维生素A缺乏（VAD）仍是全球许多地区，特别是学龄前儿童、孕妇及哺乳期妇女面临的重大健康问题。膳食中的VA主要有两种形式：主要来源于植物性食物的维生素A原类胡萝卜素，以及主要存在于动物性产品、强化食品和补充剂中的“已形成”维生素A，后者主要包括视黄酯和视黄醇（RET）。
消化吸收机制：从口腔到肝脏的旅程
已形成VA的消化吸收始于胃肠道。食物中的视黄酯（如视黄棕榈酸酯）是主要形式，它们需要被水解成游离的视黄醇才能被吸收。图示了VA在上消化道的代谢过程。与甘油三酯不同，目前没有证据表明舌脂肪酶或胃脂肪酶能有效水解视黄酯。胃中仅有少量视黄酯被水解。主要的消化发生在十二指肠，胰腺脂肪酶及其辅因子胰腺共脂肪酶，以及胰腺脂肪酶相关蛋白2（PLRP2）负责将视黄酯水解为视黄醇。尽管胰腺分泌的羧酸酯脂酶（CEH）在体外能水解视黄酯，但动物研究表明其在体内作用不显著。水解产物与胆盐、单酰甘油、游离脂肪酸等共同形成混合微团，将视黄醇运送到肠上皮细胞（肠细胞）的刷状缘膜以供吸收。目前普遍认为，只有视黄醇能被肠细胞吸收，视黄酯则不能。
肠细胞的“接待”与“加工”：摄取与代谢
视黄醇如何进入肠细胞？详述了视黄醇在肠细胞内的代谢路径。其摄取机制尚未完全阐明，存在两种假说：一种认为是通过被动扩散，并由细胞内的视黄醇结合蛋白2（CRBP2或RBP2）驱动；另一种则认为存在位于细胞顶膜的特定转运蛋白介导的主动吸收过程。可能的候选蛋白包括视黄醇结合蛋白4受体2（Rbpr2），它能识别可能与唾液RBP结合的视黄醇。而清道夫受体B类I型（SR-BI）、分化簇36（CD36）和视黄酸刺激蛋白6（STRA6）则被排除在主要参与者之外。
一旦进入肠细胞，大部分视黄醇会与CRBP2结合，并被运送到卵磷脂:视黄醇酰基转移酶（LRAT）处进行酯化。LRAT利用细胞内磷脂中的棕榈酸作为底物，将视黄醇酯化为视黄棕榈酸酯储存。然而，研究显示LRAT并非唯一的酯化酶。在LRAT基因敲除小鼠的乳糜微粒中仍能发现视黄酯，表明存在替代途径。进一步的细胞研究发现，二酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）和单酰甘油酰基转移酶（MGAT）具有酰基辅酶A视黄醇酰基转移酶（ARAT）活性，能利用膳食来源的脂肪酸酯化视黄醇。据估计，约三分之二的视黄酯由ARAT活性（主要由DGAT1负责）产生，其余三分之一由LRAT产生。除了储存，肠细胞还会将一部分视黄醇转化为视黄醛，进而生成视黄酸（RA），用于调控肠细胞自身功能相关的基因表达。
“打包发货”：进入体循环
新吸收的VA主要通过两条途径离开肠细胞进入体循环：进入淋巴（主要途径）和进入门静脉。酯化后的视黄酯被整合到新合成的乳糜微粒核心中，随淋巴液进入血液循环。乳糜微粒在循环中被脂蛋白脂肪酶逐步水解，转化为乳糜微粒残粒，其携带的部分视黄酯可被外周组织（如脂肪组织、肌肉）摄取。这是VA在餐后供给外周组织的一条重要途径。另有一部分未被酯化的游离视黄醇（约占4-28%，比例可能随剂量增加而升高）可能通过ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）介导的机制分泌入门静脉，或被直接分泌入淋巴。VA从肠道到肝脏的转运效率评估常通过测定餐后血浆中乳糜微粒视黄酯的曲线下面积（AUC）来进行，但这种方法可能低估生物利用度，因为它未计入门静脉转运和肠内短暂储存的部分。
评估生物利用度的方法学“工具箱”
评估VA生物利用度的方法多样，各有利弊。体外消化模型可用于模拟胃肠环境，评估VA掺入混合微团的效率（即生物可及性），但无法反映细胞吸收和体内代谢。Caco-2细胞模型有助于在细胞水平上研究摄取机制和转运蛋白作用，但无法定量预测整体生物利用度。动物模型（如大鼠）可用于进行平衡实验、淋巴管插管等，定量研究吸收率和组织分布，但种属差异限制了其向人类的直接外推。在人体研究中，经典平衡法通过比较膳食摄入与粪便损失来估算表观吸收，但会受粪便回收不完全、肠道微生物代谢等因素干扰。餐后乳糜微粒视黄酯反应法应用广泛，成本较低，但只能用于比较相对生物利用度，无法得出绝对吸收值。稳定同位素示踪技术是当前的金标准，特别是结合房室模型分析，可以定量评估吸收效率、分布动力学和全身VA储存量，尽管技术要求高且参与者负担较重。
影响生物利用度的“多面手”因素
多种因素可影响已形成VA的生物利用度，可用“SLAMENGHI”助记符概括，并补充了微生物菌群的影响：
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物种与分子连接：膳食中已形成VA有多种化学形式（见原文Table 1）。动物研究表明，全反式视黄醇和全反式-3-脱氢视黄醇吸收率相似，而9-顺式、13-顺式视黄醇及9-顺式视黄醛的吸收率显著较低。视黄酯（如棕榈酸酯、乙酸酯）与游离视黄醇的吸收效率在油中相似，但视黄醇在乳剂中可能因不稳定性而吸收稍差。
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摄入量：早期放射性同位素研究提示，随着VA摄入剂量增加（从营养剂量到药理剂量），其吸收和存留效率可能会下降。显示了儿童中吸收和存留效率随剂量变化的趋势。然而，近期研究结果不一，需要更严谨的剂量反应研究来确认。
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食物基质：VA在不同食物基质中的生物利用度差异显著。
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油类：溶于植物油中的视黄酯吸收率很高（70-99%）。
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肝脏：来自肝脏的VA生物利用度与油中视黄酯相似，但因其VA含量极高，需警惕过量摄入（尤其是孕妇）的风险。
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牛奶：无论是全脂奶还是脱脂奶，强化VA的生物利用度都很高。一项使用氘标记视黄醇稀释技术的研究估计，来自强化牛奶的VA约有70%被吸收和存留。
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糖和面粉：强化糖能有效改善VA营养状况。然而，关于强化面粉中VA生物利用度的数据仍然缺乏，这是世界卫生组织指出的一个知识缺口。
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鸡蛋：尽管鸡蛋是VA的天然来源，但目前缺乏直接证据证明其VA能被高效吸收。长期干预研究未观察到VA状态改善，可能因为研究对象本身并不缺乏VA。
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吸收效应物：
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膳食脂质：作为脂溶性维生素，VA的吸收依赖于脂质消化。关于膳食脂肪“量”的影响，研究结果不一致，有研究表明低脂（如0.2%脂肪的脱脂奶）可能已足以支持VA的高效吸收。关于脂肪“类型”，中链甘油三酯（MCT）可能比长链甘油三酯（LCT）产生较低的餐后VA反应，但这可能与研究方法有关。磷脂（如卵磷脂）可能通过促进乳化而提高VA吸收。
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蛋白质：特定蛋白质如β-乳球蛋白可能通过与RBP结构相似而促进VA的肠道摄取。将VA与蛋白质（如酪蛋白、β-乳球蛋白）复合可能是一种有潜力的强化策略。
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膳食纤维和植物蛋白：它们对VA生物利用度的影响结果相互矛盾，需要进一步研究。
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宿主相关因素：
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营养状况：VA缺乏是否影响其吸收效率，数据有限。
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遗传/表观遗传因素：影响 largely unknown（很大程度上未知）。
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年龄：影响数据有限。
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性别：影响 largely unknown。
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炎症与代谢紊乱：已知会影响VA状态，但需区分是吸收问题还是其他代谢过程的影响。
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微生物菌群：菌群及其益生菌对VA吸收的潜在作用是一个有趣的研究方向，可能成为食品强化之外的补充策略。
总结与未来展望
综上所述，已形成VA在肠道内的消化吸收机制已得到较清晰的描述，其中视黄酯的水解和肠细胞内视黄醇的代谢途径是关键。其生物利用度普遍较高，尤其在油、肝脏、牛奶、糖等基质中。然而，仍存在许多知识空白：例如，来自鸡蛋、强化面粉等基质的VA吸收数据缺乏；膳食脂质（尤其是低脂水平）和植物蛋白/膳食纤维的影响尚不明确；宿主因素如年龄、性别、遗传/表观遗传的影响了解甚少。未来的临床研究应优先使用同位素示踪等先进方法，以更准确地量化不同营养条件下的VA吸收，并探索微生物菌群在VA代谢中的角色，从而为制定更有效的膳食干预和强化策略提供科学依据。
