多基因因素对首次发作的精神病患者大脑皮层测量值、皮下结构体积以及海马体亚区的贡献

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Polygenic contributions to brain cortical measures, subcortical volumes and hippocampal subfields in first episode psychosis

多基因风险评分与早期精神病患脑结构关联性研究，纳入241人（130 FEP，111 HC），发现FEP患者精神分裂症PRS显著升高，教育成就PRS降低，但神经结构PRS组间无差异。影像学显示FEP患者海马尾及颗粒层显著萎缩，健康组PRS与皮质厚度及表面积相关，而FEP中教育成就PRS仅显示趋势关联。

　　

亚历克斯·G·塞古拉（Alex G. Segura）| 米雷亚·马西亚斯（Mireia Masias）| 劳拉·胡利亚（Laura Julià）| 克莱门特·加西亚-里索（Clemente García-Rizo）| 弗洛伦西亚·福特（Florencia Forte）| 阿米拉·特拉布萨（Amira Trabsa）| 曼努埃尔·J·库埃斯塔（Manuel J. Cuesta）| 爱德华·维埃塔（Eduard Vieta）| 何塞菲娜·卡斯特罗-福尔尼耶莱斯（Josefina Castro-Fornieles）| 西尔维娅·阿莫雷蒂（Silvia Amoretti）| 塞尔吉·马斯（Sergi Mas）| 伊莎贝尔·瓦利（Isabel Valli）

西班牙巴塞罗那临床医院双相情感障碍与抑郁症科

摘要

背景

精神病的特征包括遗传和神经结构异常。然而，将遗传风险与大脑结构改变联系起来的机制仍不明确。本研究调查了首次发作精神病（FEP）患者和健康对照组（HC）的多基因风险评分（PRS）与大脑结构测量指标之间的关联。

方法

共有241名参与者（130名FEP患者，111名HC患者，平均年龄24.8岁，34.9%为女性）接受了结构性磁共振成像（MRI）和基因分型。使用PRS连续收缩（PRS-CS）方法计算了精神分裂症、教育程度、大脑皮层厚度和表面积的PRS。MRI数据提供了皮层厚度、表面积、皮下体积和海马亚区的测量结果。在每个组内，通过广义线性模型评估PRS与大脑测量指标之间的关联。

结果

FEP患者的精神分裂症PRS显著较高（p.adj = 1.56e^-6），而教育程度的PRS较低（p.adj = 0.006），但两组在神经结构PRS方面没有差异。神经影像学显示FEP患者的左海马体积有下降趋势（p = 0.040，p.adj = 0.280），并且特定海马亚区有显著减少。在PRS-大脑结构分析中，仅在HC组观察到显著关联，而在FEP组中，教育程度的PRS与多个海马亚区有名义上的关联。

结论

通过纳入大脑结构特征的多基因评分，我们的研究表明，即使FEP患者在特定海马亚区表现出显著减少，其神经结构遗传风险也与HC组没有差异。早期精神病中的遗传对大脑结构的影响较为微妙且具有区域特异性，这突显了不同遗传因素与精神病神经发育之间的复杂相互作用。

引言

精神障碍的特点是思维、感知和行为的紊乱，严重影响日常生活和生活质量。遗传因素在其病因学中起重要作用，精神分裂症的遗传率估计超过80%（Owen等人，2016年）。大多数复杂的人类表型，包括常见疾病易感性和认知能力或神经解剖学测量等数量性状，都具有多基因结构。因此，它们受到许多小效应遗传变异的影响。基因组学的进步使得多基因风险评分（PRS）的发展成为可能，这些评分通过将这些常见遗传变异的相对风险汇总为一个单一分数来量化特定性状的遗传倾向。PRS已被用于量化精神障碍的遗传易感性，并更好地描述其临床异质性（Andreassen等人，2023年）。它们提供了一种强有力的工具，用于研究遗传倾向与精神病发病、临床严重程度以及神经生物学特征（包括大脑结构等内表型）之间的关系（Fullerton和Nurnberger，2019年；Segura等人，2022年；Segura等人，2023年；Segura等人，2024年）。 大量证据表明，精神病与大脑结构和连接性的广泛异常有关（Dietsche等人，2017年；van Erp等人，2016年；van Erp等人，2018年）。虽然抗精神病药物被认为是导致某些大脑结构变化的因素之一（Huhtaniska等人，2017年；Smieskova等人，2009年），但在未使用抗精神病药物的个体中的一致发现支持这些异常并非单纯是药物治疗的表象（Bois等人，2015年）。元分析进一步报告，在临床高风险精神病个体中观察到皮质灰质体积减少（Ding等人，2019年；Fortea等人，2021年），并且在主要精神疾病患者的健康亲属中也观察到了灰质和白质异常（Cattarinussi等人，2022年；Xu等人，2022年）。 人类大脑结构具有高度遗传性（Warrier等人，2023年），精神分裂症的遗传易感性增加——通过PRS测量——与精神分裂症和双相情感障碍患者的亲属的皮下异常有关，尤其是在丘脑、杏仁核和海马区（Cattarinussi等人，2022年）。然而，遗传研究显示精神分裂症与皮下大脑结构之间的重叠有限（Franke等人，2016年），同时观察到与皮层厚度和表面积等皮层测量指标的遗传相关性（Cheng等人，2021年；Van Der Meer等人，2022年）。尽管对这些涉及精神病病理的多效机制有所了解（Velakoulis等人，2006年；Smeland等人，2018年），但精神分裂症遗传风险与大脑结构之间的关系仍不完全清楚，尤其是在精神病的早期阶段。此外，在FEP中，体积异常最初局限于海马的前部（McHugo等人，2020年；McHugo等人，2024年），随着疾病的进展而变得普遍（Ho等人，2017年），但这些早期异常的遗传基础尚未得到分析。 为了解决这些空白，我们首次研究了FEP患者的大脑结构测量指标（包括皮层厚度和表面积、皮下体积以及海马亚区）与PRS之间的关联。我们特别选择了精神分裂症和教育程度的PRS。后者基于认知被认为是精神分裂症遗传风险与疾病之间的潜在中介因素（Toulopoulou等人，2019年），以及同一队列中的先前发现，表明其与症状严重程度、认知表现和功能有显著关联（Segura等人，2022年）。我们还包括了来自最近的大规模全基因组关联研究（GWAS）的神经结构PRS，据我们所知，这些PRS此前尚未应用于FEP。鉴于海马体积异常的时间进展，我们特别研究了海马亚区，以确定研究早期结构变化是否有助于阐明其在精神病病理生理学中的作用及其与遗传风险的关系。通过将这些分析在FEP患者和HC组之间进行分层，我们旨在区分早期精神病期间对大脑结构的不同遗传影响。

方法

本研究是多中心项目“表型-基因型相互作用：在首次精神病发作中的预测模型应用”（PEPs Project）的一部分。PEPs项目的完整描述已先前发表（Bernardo等人，2013年）。

样本特征

本研究共包括241名参与者，其中130名为首次发作精神病（FEP）患者（54.5%），111名为健康对照组（HC）（45.5%）。FEP组和HC组在年龄或性别分布方面没有显著差异（p > 0.05）（表1）。FEP组的详细临床特征，包括基线临床评估和症状测量结果，见表S2。

FEP与HC之间的差异

FEP患者的PRS_SZ显著较高（β = 0.764，p = 1.56e^-6，p.adj = 6.23e^-6）

讨论

本研究考察了FEP中的大脑结构改变和多基因贡献，得出了四个关键发现。首先，FEP患者和HC组之间没有显著的皮层或皮下体积差异，但海马亚区分析显示FEP患者的海马亚区（颗粒细胞层、海马尾部）体积显著减少。其次，PRS_SZ和PRS_EA在组间存在显著差异，而神经结构PRS则没有差异。第三，PRS_SZ和PRS_BT显示出显著

CRediT作者贡献声明

亚历克斯·G·塞古拉（Alex G. Segura）：撰写——原始草稿、方法学、正式分析、概念化。 米雷亚·马西亚斯（Mireia Masias）：撰写——原始草稿、方法学、正式分析。 劳拉·胡利亚（Laura Julià）：撰写——审稿与编辑、方法学、正式分析。 克莱门特·加西亚-里索（Clemente García-Rizo）：撰写——审稿与编辑、监督、数据管理。 弗洛伦西亚·福特（Florencia Forte）：撰写——审稿与编辑、数据管理。 阿米拉·特拉布萨（Amira Trabsa）：撰写——审稿与编辑、数据管理。 曼努埃尔·J·库埃斯塔（Manuel J. Cuesta）：撰写——审稿与编辑、项目管理。

伦理声明

该研究获得了所有参与中心的研究和伦理委员会的批准，并遵循了1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的伦理标准。 所有参与者在参与研究前均签署了知情同意书。

资助

本研究是协调多中心项目PEPs研究的一部分，由西班牙经济与竞争力部（Ministerio de Economía y Competitividad）资助（PI08/0208；PI11/00325；PI14/00612），以及卡洛斯三世健康研究所——欧洲区域发展基金（Instituto de Salud Carlos III – Fondo Europeo de Desarrollo Regional）、欧洲联盟“Una manera de hacer Europa”、心理健康网络生物医学研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de salud Mental，CIBERSAM）、卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）、CERCA计划/加泰罗尼亚政府（CERCA Programme/Generalitat de Catalunya）和加泰罗尼亚经济与知识部（Secretaria d'Universitats i Recerca del Departament d'Economia i Coneixement）共同资助。

利益冲突声明

C·加西亚-里索（C García-Rizo）曾接受或为以下机构提供咨询、顾问服务或担任演讲者：Adamed、Angelini、Cassen-Recordati、Janssen-Cilag、Lunbeck和Newron。 E·维埃塔（E Vieta）曾接受或为AB-Biotics、Actavis、Allergan、AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Dainippon Sumitomo Pharma、Ferrer、Forest Research Institute、Gedeon Richter、Glaxo-Smith-Kline、Janssen、Lundbeck、Otsuka、Pfizer、Roche等机构提供研究支持或担任咨询、顾问或演讲者。

致谢

AG·塞古拉（AG Segura）获得了卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）的Sara Borrell博士后奖学金[CD25/00087]和La Marató-TV3基金会（grant 202234-30）的支持。S·阿莫雷蒂（S. Amoretti）获得了卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）的Sara Borrell博士项目（CD20/00177）和M-AES流动奖学金（MV22/00002）的支持，并得到了欧洲社会基金“Investing in your future”的共同资助，同时感谢西班牙创新与科学部（Ministerio de Innovación y Ciencia）的支持。