认知行为疗法（CBT-I）对与失眠障碍相关的大脑区域神经可塑性的调节作用，以及血清27-羟基胆甾醇（27-OHC）水平的影响

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Effects of CBT-I in modulating neuroplasticity in brain regions associated with insomnia disorder and serum 27-OHC levels

本研究探讨数字认知行为疗法（dCBT-I）对失眠障碍（ID）患者脑功能及27-羟胆固醇（27-OHC）水平的影响。通过比较32例ID患者与32名健康对照者的静息态fMRI及血清27-OHC数据，发现ID患者右前额叶皮层活动降低，感觉运动网络功能连接增强，且血清27-OHC显著升高。经6周dCBT-I治疗后，患者27-OHC水平明显下降，异常脑功能连接逆转，左尾状核及颞中回活动恢复。结果表明，27-OHC与感觉运动网络连接异常共同构成ID过度觉醒的生物学基础，dCBT-I通过调节代谢应激和诱导神经可塑性改善症状。

　　

作者列表： - 石贤（Xian Shi）：撰写初稿、研究设计、数据分析 - 范晓轩（Xiaoxuan Fan）：撰写初稿、方法论设计、研究实施 - 蔡一轩（Yixian Cai）：方法论设计、研究实施、数据分析 - 罗振业（Zhenye Luo）：研究实施、数据分析 - 刘亚曦（Yaxi Liu）：研究监督 - 冯思萌（Simeng Feng）：数据可视化处理、研究监督 - 甘鹿童（Lutong Gan）：研究实施、数据分析 - 王琦（Qi Wang）：数据分析 - 陈丽婷（Liting Chen）：撰写与编辑、研究监督、资金管理

广州，中国济南大学第一附属医院睡眠医学中心

摘要

失眠症（Insomnia Disorder, ID）常伴有认知缺陷以及大脑网络和代谢功能的紊乱。作为中枢代谢和氧化应激的潜在标志物，27-羟基胆固醇（27-OHC）在失眠症病理生理学及认知行为疗法I（dCBT-I）诱导的神经可塑性中的作用仍不明确。本研究探讨了大脑功能变化、27-OHC水平与dCBT-I治疗效果之间的关系。我们收集了32名失眠症患者（治疗前及治疗六周后）和32名健康对照组的基础状态功能性磁共振成像（fMRI）数据及血清样本，比较了两组在自发前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex, ACC）活动及静息态功能连接性（Resting-State Functional Connectivity, rsFC）方面的差异，并评估了大脑功能变化和27-OHC水平变化是否与dCBT-I的治疗效果相关。结果显示，失眠症患者右侧ACC的自发活动减弱，而感觉运动网络（Sensorimotor Network）的rsFC增强；血清27-OHC浓度显著升高，并与辅助运动区（Supplementary Motor Area）的rsFC强度呈正相关。治疗结束后，27-OHC水平显著下降，治疗逆转了多个脑区的异常活动。治疗后关于睡眠的错误认知与左侧壳核（Left Putamen）和左侧颞叶中部（Left Middle Temporal Gyrus）的正常化活动密切相关。综上，升高的血清27-OHC及其与感觉运动网络的异常耦合可能是失眠症中过度兴奋状态（Hyperarousal）的生物学基础。认知行为疗法I不仅缓解了外周代谢压力，还通过诱导纹状体（尤其是壳核和尾状核）的神经可塑性重塑了患者的认知功能。

引言

失眠症是最常见的睡眠障碍之一，已成为一个重要的公共卫生问题，全球患病率在6%至20%之间（Riemann等人，2017年）。该疾病可发生在任何年龄阶段，且在女性中更为常见（Zhang等人，2016年；Zhang和Wing，2006年）。失眠不仅严重损害患者的生活质量、身体健康和心理健康（Kessler等人，2012年；Morin等人，2015年），还与神经退行性疾病密切相关。流行病学研究表明，失眠患者患神经退行性疾病的风险增加（Schrag等人，2015年）。此外，失眠还与多种神经认知缺陷和心理社会变化有关（Walker和Stickgold，2004年）。尽管失眠的影响深远，但目前对其神经生物学机制的理解仍显不足。

失眠症与神经系统疾病之间存在双向关联：在神经退行性疾病患者中，失眠的患病率高达74.2%（de Bergeyck和Geoffroy，2023年）。失眠可能通过激活应激反应系统及神经毒性蛋白质的积累等机制促进神经退行性和情绪障碍的发展（Palagini等人，2022a）。同时，这些疾病也会加剧失眠症状。大脑中的胆固醇对认知功能至关重要（Petrov和Pikuleva，2019年），但在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经疾病中观察到大脑胆固醇代谢受损（Alavi等人，2023年）。失眠患者还表现出广泛的认知障碍（Palagini等人，2022b）。研究发现，PD患者大脑和脑脊液中的胆固醇氧化产物27-羟基胆固醇（27-OHC）水平升高（Dai等人，2023年），且27-OHC水平升高与轻度认知障碍显著相关（Liu等人，2016年）。鉴于神经精神障碍与失眠之间的复杂关系，我们推测失眠症患者与健康个体的27-OHC水平可能存在差异。鉴于大脑胆固醇代谢紊乱与神经精神状况的密切关联，研究失眠患者的外周代谢标志物27-OHC的变化及其与大脑功能的关系，可能为揭示失眠的病理机制提供新的见解。

认知行为疗法I（Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia, CBT-I）是失眠症的一线治疗方法（Sateia等人，2017年；Riemann等人，2023年）。该疗法通过认知重构和行为干预纠正不良睡眠信念（Song等人，2022年；Cortoos等人，2006年）。治疗过程依赖于患者主动的情绪调节和认知控制能力，以抑制与睡眠相关的焦虑和反复思维。前扣带回皮层（ACC）作为显著性网络（Salience Network）的关键节点，在这种自上而下的情绪调节和冲突监控中起着关键作用（Medford和Critchley，2010年）。先前的神经影像学研究表明，失眠患者存在广泛的大脑功能异常，尤其是ACC的异常活动（Guo等人，2023年）。过度兴奋和情绪调节失调常与ACC的功能改变相关；ACC在REM睡眠期间被激活，且在睡眠剥夺后活动减弱（Murphy等人，2009年；Ma等人，2015a），同时与其他脑区的功能连接性也存在显著不对称（Yan等人，2018年）。鉴于ACC在情绪调节中的关键作用及其在失眠病理中的功能紊乱，我们认为ACC可能是CBT-I治疗效果的关键脑区。

尽管CBT-I是失眠的一线治疗方法，但由于治疗师短缺等资源限制，其广泛应用受到阻碍。数字化版本的CBT-I（dCBT-I）有助于克服这一限制，有效减轻失眠相关功能障碍和睡眠药物的使用（Vedaa等人，2020年），并显著缓解共病焦虑症状（Henry等人，2023年），其疗效与面对面CBT相当。然而，目前关于dCBT-I机制的研究主要局限于心理学层面（Cheng等人，2022年），缺乏来自神经影像学的直接证据。特别是关于dCBT-I对与失眠相关脑区可塑性和血清27-OHC水平影响的直接证据较为缺乏。因此，本研究采用纵向设计，结合局部活动强度（ALFF）和静息态功能连接性（rsFC）的分析，旨在全面阐明dCBT-I的神经生物学机制和代谢相关性。

我们招募了一组未使用药物治疗的失眠症患者及人口统计学上匹配的健康对照组（HCs），以减少药物对神经影像学测量和代谢标志物的干扰。所有参与者在治疗前和治疗后均接受了临床评估、MRI扫描和血清27-OHC检测。由于ALFF在表征自发脑活动方面具有良好的重测信度（Zuo等人，2010年），且无需先验假设即可检测到自发神经活动的区域异常，我们首先比较了两组的基线ALFF。这使我们能够识别出失眠症患者中存在功能异常的特定脑区。随后，以这些ALFF改变的脑区为种子区域，纵向研究了rsFC的变化。这种方法确保了我们的连接性分析基于生物学上相关的、功能异常的区域，从而更深入地了解局部功能障碍如何传播并破坏大规模脑网络。我们假设，与健康对照组相比，失眠症患者在基线时ACC的自发活动会发生变化，血清27-OHC水平也会改变；以ACC为种子区域，与其他脑区的rsFC也会发生变化。此外，我们推测这些基线脑功能变化和血清27-OHC浓度可能与dCBT-I的临床疗效相关。

参与者与临床评估

参与者与临床测量

我们从济南大学第一附属医院睡眠医学中心的门诊部招募了以失眠为主要症状的患者。失眠症的诊断由两位经验丰富的精神科医生根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的标准确认。健康对照组在性别和年龄上与患者匹配。所有参与者均符合研究要求。

人口统计学特征、临床特征及血清27-OHC水平

本研究共招募了32名失眠症患者（17名男性，15名女性）和32名健康对照组（11名男性，21名女性）。表1展示了参与者的基本信息和临床特征。两组在年龄（Z = -1.93，P = 0.054）、性别（χ2 = 2.29，P = 0.131）和BMI（Z = -1.26，P = 0.209）方面无统计学差异。基线时，失眠症组在ISI、PSQI、DBAS等评分上显著高于健康对照组。

讨论

本研究旨在探讨大脑功能变化、27-OHC水平及dCBT-I干预之间的关联及其在认知重构中的作用。首先，我们证实了失眠症患者ACC的自发活动减弱以及ACC与感觉运动网络之间功能连接性异常增强的现象。其次，我们首次发现失眠症患者的血清27-OHC浓度显著升高。

结论

总之，我们的研究表明，失眠症患者不仅表现出前扣带回皮层活动减弱和感觉运动网络功能连接性增强的神经异常，还伴有血清27-OHC水平显著升高。这种外周代谢物与感觉运动网络之间的异常耦合可能是失眠症中过度兴奋状态的神经生物学基础。此外，我们的研究还表明，神经可塑性变化在失眠症的治疗中起着重要作用。

作者贡献声明

石贤（Xian Shi）：撰写初稿、研究设计、数据分析 范晓轩（Xiaoxuan Fan）：撰写初稿、方法论设计、研究实施 蔡一轩（Yixian Cai）：方法论设计、研究实施、数据分析 罗振业（Zhenye Luo）：研究实施、数据分析 刘亚曦（Yaxi Liu）：研究监督 冯思萌（Simeng Feng）：数据可视化处理、研究监督 甘鹿童（Lutong Gan）：研究实施、数据分析 王琦（Qi Wang）：数据分析 陈丽婷（Liting Chen）：撰写与编辑、研究监督、资金管理

出版同意

不适用。

伦理审批与参与同意

所有研究程序均符合相关国家和机构关于人类实验的伦理标准以及赫尔辛基宣言（Helsinki Declaration）。本研究已获得济南大学第一附属医院医学伦理委员会的批准（批准编号：KY-2022-167）。参与者的法定监护人/近亲提供了书面知情同意。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

我们衷心感谢济南大学第一附属医院睡眠医学中心的所有工作人员，他们为这项研究的原始数据收集做出了重要贡献。