综述：从眼底照片中量化视网膜微血管成像特征在眼部疾病和系统性疾病中的应用：一个标准化框架

《Progress in Retinal and Eye Research》：Quantification of retinal microvascular imaging features from fundus photos in ocular and systemic disease: a framework for standardization

视网膜微血管功能障碍与糖尿病视网膜病变、心血管疾病及神经退行性疾病等密切相关，但其量化分析工具存在显著可比性问题。本文系统比较了15种常用工具在视网膜微血管定量分析中的差异，并提出标准化方法框架，涵盖图像处理、参数定义及算法验证等关键环节，旨在推动视网膜血管影像学标志物在临床转化中的应用。

　　

弗兰克·C·T·范德海德（Frank C.T. van der Heide）| 尤巴·扎穆姆（Youba Zamoum）| 梅赫迪·乌尼斯（Mehdi Ounissi）| 托斯·TJM·贝伦斯霍特（Tos TJM Berendschot）| 卡罗尔·Y·张（Carol Y. Cheung）| 玛雅·科罗尼奥-哈马乌伊（Maya Koronyo-Hamaoui）| 利奥波德·施梅特雷尔（Leopold Schmetterer）| 杰奎琳·邱（Jacqueline Chua）| 通德·佩托（Tunde Peto）| 因雷·伦格尔（Imre Lengyel）| 拉约什·钦奇克（Lajos Csincsik）| 凯瑟琳·克鲁佐（Catherine Creuzot）| 路易斯·阿努尔德（Louis Arnould）| 英格博格·斯塔尔曼斯（Ingeborg Stalmans）| 埃马努埃莱·特鲁科（Emanuele Trucco）| 汤姆·麦克吉利弗雷（Tom Macgillivray）| 安东尼·P·卡瓦贾（Anthony P. Khawaja）| 朱婷（Lisa Zhuoting Zhu）| 皮尔斯·A·基恩（Pearse A. Keane）| 田寅·王（Tien Yin Wong）| 丹·米莱亚（Dan Milea）

罗斯柴尔德BRAIN实验室，阿道夫·德·罗斯柴尔德基金会医院，法国巴黎

摘要

微血管功能障碍越来越多地被认为是导致眼部疾病和系统性疾病（包括糖尿病视网膜病变、心血管疾病以及阿尔茨海默病及相关痴呆症）的重要因素。阐明早期微血管损伤如何影响疾病病理生理过程，以及开发敏感、可量化的微血管功能障碍特征，对于改进风险分层、实现早期诊断和指导针对性干预至关重要。在这方面，视网膜成像已成为一种强大的技术手段，能够通过彩色和（超）广角眼底成像实现微血管的非侵入性高分辨率可视化。技术的快速进步催生了一系列开源工具，用于定量提取视网膜微血管特征。然而，该领域的进展受到工具间可比性差的限制，这影响了结果的可重复性和跨研究整合。工具之间的差异源于图像处理步骤的差异，包括血管分割、小动脉-小静脉分类、视盘检测、感兴趣区域定义以及图像质量评估方法，还有用于度量计算的算法。在这篇综述中，我们全面比较了现有的用于静态血管分析的分析工具，并探讨了这些方法学差异如何影响血管测量的准确性。为了推动稳健、可扩展的生物标志物的发展，我们提出了一个方法学框架，以标准化和协调视网膜微血管的量化工作。这一框架可以为未来的研究指明方向，填补文献中的关键空白，并推动临床用成像生物标志物的开发。关键未解决的问题包括：视网膜成像特征在眼部疾病和系统性疾病期间是否以及何时会发生变化；微血管功能障碍是否可逆；微血管功能障碍如何促进神经退行性变；以及中央和周边视网膜微血管功能障碍之间的差异。

引言

过去一个世纪，人体无创成像技术取得了显著进展。磁共振成像（MRI）和超声技术的发展使得大脑、心脏、大血管以及肾脏等腹部器官的高分辨率成像成为可能。¹同样，眼科成像技术的进步也带来了多项重大突破，包括标准眼底（视野25°–60°）和（超）广角（彩色）摄影（视野可达200°）^{2, 3}。视网膜成像技术能够以非侵入性、高精度且低成本的方式观察微血管结构，从而根据成像特征量化微血管健康状况。利用标准眼底照片和（超）广角成像技术，可以从单张静态图像中观察到直径在约30至300微米之间的小动脉和小静脉⁴。由于视网膜微血管在生理和解剖结构上与其他器官（如大脑、心脏和肾脏）相似，因此视网膜微血管成像特征成为研究其他器官系统微血管健康的重要工具（有时称为血管测量学），这些研究可能为眼部疾病和系统性疾病提供可推广的生物标志物²。事实上，已发现视网膜指标与大脑（例如脑体积、小血管疾病征兆）、^{5, 6}心脏（心脏结构、⁷心率变异性、⁸以及基于心脏的生物标志物⁹）、以及肾脏（估计的肾小球滤过率¹⁰和白蛋白尿¹¹）等参数相关。

在过去二十年里，关于视网膜血管测量的研究为微血管功能障碍在眼部疾病和系统性疾病中的作用提供了重要的科学见解^{2, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23}。许多这些发现都基于大规模的生命周期研究^{2, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23}。尽管有这些重要发现，我们对视网膜微血管功能障碍在眼部疾病和系统性疾病中的作用仍存在诸多认知空白^{2, 12, 13, 14, 15}。目前临床上尚未应用任何视网膜血管测量特征。原因如下：1）很少有纵向研究评估视网膜微血管成像特征的时间变化性和可逆性^{15, 32}，这阻碍了对其在个性化风险管理、疾病进展监测及治疗反应评估中的应用^{15, 32, 33}；2）很少有研究关注视网膜周边微血管，而周边微血管可能比中央微血管更容易受损^{2, 3, 12, 13, 14, 15, 25, 26}；3）微血管功能障碍对神经退行性变及其神经血管耦合单元功能障碍的贡献机制尚未完全阐明³⁴；4）关于不同人群中视网膜成像特征可重复性的研究相对较少^{35, 36, 37, 38}。过去20年图像处理技术的进步使得大量工具可用于量化标准彩色和（超）广角眼底图像中的静态视网膜微血管特征³⁹。在早期研究中，大约在2000年左右，人们使用半自动化工具从视网膜后极（即中央视网膜）开始量化微血管特征¹⁷。这些工具需要人工干预来验证血管分割、小动脉-小静脉分类以及视盘位置的检测，这一过程耗时较长（每张图像的处理时间约为10至20分钟⁴⁰）。自2015年人工智能（AI）和深度学习技术出现以来，全自动工具应运而生，能够快速量化中央视网膜微血管特征（处理时间仅需几秒至几分钟）。全自动工具的出现使研究人员能够分析更大的样本量（例如英国生物银行的数据）。目前大多数工具用于分析中央视网膜微血管，而用于研究周边视网膜微血管的工具较少^{41, 42, 43, 44}。其中一些工具为专有技术，一些是商业化的，只有少数是开源的^{45, 46, 47, 48}。全自动AI工具的普及为理解微血管功能障碍在眼部疾病和系统性疾病中的作用提供了新的机会，并有可能开发出用于临床的视网膜血管测量生物标志物³²。然而，不同分析工具得到的结果可比性较差^{35, 36, 37, 38}。例如，比较两种分析工具后发现，从同一张图像得出的大多数定量微血管指标的相关性低于0.40³⁵。

鉴于此，本综述的主要目的是全面比较常用的中央和周边视网膜微血管成像特征量化工具，并提出一个标准化方法学框架。结构如下：在背景部分，我们简要总结了视网膜微血管的解剖和生理学要点；在当前方法部分，描述并比较了常用的中央和周边视网膜微血管分析工具；在标准化框架部分，我们提出了标准化视网膜微血管成像特征量化的方法学框架和建议；最后在讨论部分，我们指出了未来研究的方向。

章节片段

背景

微血管功能障碍不仅影响视网膜微血管，还涉及整个身体，是一个系统性的过程。在某种程度上，眼部疾病和系统性疾病的风险因素可能对视网膜微血管产生类似的（有害）影响。从生物学角度来看，微血管功能障碍会降低毛细血管水平调节代谢和稳定静水压的能力。

第1节：背景

人类视网膜拥有复杂的血管网络，为视觉功能提供氧气和营养。这一网络在视网膜不同区域存在差异，这可能是由于功能上的差异所致。中央视网膜的血管支持高清晰度视觉，而周边区域的血管则负责视野感知和运动检测。OCT-A和超广角成像技术现在可以帮助

中央视网膜

在许多流行病学研究中，中央视网膜通过以视盘或黄斑为中心的彩色眼底摄影进行成像（图2）。这些是七视野立体眼底摄影系统的标准图像（最初用于糖尿病视网膜病变严重程度分级⁷⁶）。大多数彩色眼底相机提供的视野范围为25至60度。散瞳眼药水在流行病学研究中普遍使用

第3节：标准化框架

我们提出了一个标准化视网膜微血管成像特征量化的框架。框架的概述见图7和表2。我们还提供了标准化统计分析的建议（表2）。

讨论

本综述有两个主要贡献。首先，我们对常用的视网膜微血管特征（视网膜血管测量）量化工具进行了全面比较，这些工具基于标准彩色和（超）广角眼底照片。比较结果显示，这些工具在报告、验证和多个关键步骤的性能上存在显著差异。其次，我们提出了一个方法学框架

结论

过去一个世纪，图像采集和处理技术的进步使得中央和周边视网膜的微血管实现了非侵入性可视化，同时涌现了大量定量测量方法，包括人工智能和深度学习技术。然而，这一领域（视网膜血管测量学）的潜力尚未充分发挥，主要是因为现有分析工具之间的可比性有限。在本综述中，我们比较了15种常用工具，并提出了

CRediT作者贡献声明

埃马努埃莱·特鲁科（Emanuele Trucco）：撰写 – 审稿与编辑。托斯·贝伦斯霍特（Tos Berendschot）：撰写 – 审稿与编辑、方法论设计、概念构思。卡罗尔·Y·张（Carol Y. Cheung）：撰写 – 审稿与编辑。路易斯·阿努尔德（Louis Arnould）：撰写 – 审稿与编辑。尤巴·扎穆姆（Youba Zamoum）：撰写 – 初稿撰写、可视化、实验设计。英格博格·斯塔尔曼斯（Ingeborg Stalmans）：撰写 – 审稿与编辑。梅赫迪·乌尼斯（Mehdi Ounissi）：撰写 – 审稿与编辑、指导。丽莎·朱（Lisa Zhu）：概念构思。利奥波德·施梅特雷尔（Leopold Schmetterer）：撰写 – 审稿与编辑。皮尔斯·基恩（Pearse Keane）：撰写 – 审稿与

利益冲突声明

无利益冲突。

资金来源

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。

致谢

无