综述：GLP-1受体激动剂对焦虑的影响：一项系统评价

《Psychoneuroendocrinology》：The Effect of GLP-1 Receptor Agonists on Anxiety: A Systematic Review

GLP-1受体激动剂通过调节神经炎症、代谢和神经可塑性可能缓解焦虑样行为，动物研究显示显著效果，临床证据存在矛盾需进一步验证。

　　

余天一|杨静正|斯塔夫鲁拉·I·巴尔吉奥塔|克里斯汀·E·德里|凯拉·M·特奥皮兹|萨布丽娜·王|贾汉·莱|安吉拉·T.H.关|曹冰|霍 Roger|厄尔·马文·P·巴拉纳格|罗杰·S·麦金太尔

加拿大多伦多脑与认知发现基金会

摘要

类似焦虑的行为非常普遍，并且经常与2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病同时发生，这表明它们可能存在共同的生物学机制。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）被广泛用于血糖控制和体重管理，但新兴证据表明它们也可能影响神经炎症、神经可塑性和情绪调节。然而，临床前和临床研究的结果仍然零散，尚未有系统性的综合分析来直接评估它们对类似焦虑行为的影响。本综述旨在探讨GLP-1 RA是否能够减少类似焦虑的行为或临床编码的焦虑结果。遵循PRISMA指南，系统地识别了临床前和临床研究，使用PICOS定义的标准进行筛选，并通过经过验证的质量评估工具进行评估。在动物研究中，GLP-1 RAs一致减少了类似焦虑的行为，并改善了与压力韧性相关的神经生物学指标，而临床队列则显示出减少焦虑发生率和降低自杀意念风险的混合但具有提示性的证据。这些发现强调了GLP-1 RAs调节代谢和精神病理途径的潜力，突显了需要进行随机对照试验以明确其因果效应并了解其在代谢精神病学中的作用。

引言

焦虑障碍，包括广泛性焦虑障碍（GAD）、恐慌障碍、社交焦虑障碍和特定恐惧症，是全球最常见的精神疾病之一（McIntyre等人，2025b）。焦虑障碍的特点是过度担忧、过度兴奋、回避行为和躯体症状（如心悸、呼吸急促），这些症状显著影响了功能和生活质量（Bandelow & Michaelis，2015）。

除了对患者报告的结果产生不利影响外，焦虑还与其他精神和非传染性疾病有关（Armbrecht等人，2020，Armbrecht等人，2021）。尽管现有的治疗方法包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和认知行为疗法（CBT），但仍有相当比例的患者未能完全康复（即接近恢复正常功能和缓解症状）（Rush等人，2006）。现有治疗方法在实现康复和完全恢复方面的不足，促使人们需要新的、有效的治疗方法（Wang等人，2024）。此外，代谢共病常常与治疗抵抗性的焦虑症状共存，这突显了需要针对精神和代谢途径的干预措施。

现有证据强调了代谢障碍和精神障碍之间的双向关系（McIntyre等人，2007；McIntyre等人，2025a；McIntyre，2024a）。值得注意的是，肥胖患者和/或2型糖尿病患者（T2DM）患焦虑障碍的风险增加（Armbrecht等人，2020；Gariepy等人，2009；Huang等人，2020）。此外，慢性焦虑也被确定为代谢失调的风险因素（Smith等人，2013）。焦虑与代谢障碍的表型重叠提出了一个可测试的假设，即可能存在共同的病理生理机制，为重新利用代谢疗法治疗焦虑相关症状提供了依据。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种调节葡萄糖稳态和食欲的肠促胰岛素激素。

具体来说，GLP-1受体表达在与焦虑相关的脑区，包括海马体（HPC）、杏仁核和前额叶皮层（PFC），这些区域是情绪处理和应激反应的关键调节器（Detka & G?ombik，2021）。焦虑与海马体神经发生减少和神经保护能力下降密切相关（Baksh等人，2021；Ghasemi等人，2022）。慢性焦虑和压力会降低神经元存活率，损害突触可塑性，并增加IL-1β和TNF-α等炎症细胞因子的水平（Hassamal等人，2023）。上述神经生物学变化导致大脑无法有效和充分地产生、调节和适应情绪困扰反应。相反，激活PI3K/Akt信号通路并提高胰岛素敏感性可以增强神经元韧性，促进海马体神经发生，并减轻类似焦虑的行为（Brietzke等人，2011；Hamer等人，2019；McIntyre，2021；McIntyre等人，2025b）。这些效应突显了炎症、代谢和神经可塑性在焦虑调节中的相互关联作用（Boboc等人，2024；de Paiva等人，2024）。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已被证明是具有变革性的治疗方法，特别是在体重控制和降低血糖方面，以及其他相关疾病的治疗效果方面。GLP-1 RAs（例如艾塞那肽、利拉鲁肽、塞马鲁肽、度拉鲁肽、替泽帕肽和阿尔比鲁肽）最初是为2型糖尿病的血糖控制和肥胖的体重管理而开发的。然而，这些药物在中枢神经系统（CNS）中也表现出多效作用（Au等人，2025b；Cooper等人，2023；Lee等人，2025；Valentino等人，2025；Zheng等人，2025）。

越来越多的实验研究支持GLP-1 RAs的机制作用。应激、肥胖和阿尔茨海默病的动物模型显示，GLP-1 RA给药具有持续的抗焦虑效果。例如，塞马鲁肽改善了 Elevated Plus 迷宫试验和开放场地试验的表现，而利拉鲁肽和艾塞那肽减少了卵巢切除和睡眠剥夺的啮齿动物模型中的类似焦虑行为（Boboc等人，2024；Sa?lam等人，2022；Turan等人，2021）。这些行为发现与神经炎症标志物的减少和海马体可塑性的增强一致，表明GLP-1 RAs通过共同的神经和代谢途径发挥抗焦虑作用。

此外，一项基于人群的队列研究报道长期使用GLP-1 RA的人群焦虑症状有所减轻，其中度拉鲁肽的相关性尤为显著（Tsai等人，2022）。然而，药物警戒分析提出了GLP-1 RA可能与精神不良事件（包括焦虑和自杀倾向）相关的担忧（Kornelius等人，2024；Wang等人，2024），但目前没有因果证据表明GLP-1s会导致自杀倾向，尽管一些最新研究也报告了这一现象（Valentino等人，2025）。尽管相关文献不断增加，但这些混合结果尚未得到全面综合或协调，因此需要系统地评估临床前和临床证据。

总体而言，现有证据表明GLP-1 RAs可能通过调节共同的神经生物学途径（包括炎症、神经传递和神经可塑性）来缓解焦虑症状。然而，现有文献仍然存在异质性，研究设计、测试的药物和结果测量方法各不相同。因此，本综述旨在综合和协调评估GLP-1 RA对焦虑影响的临床前和临床研究，同时强调可能对其精神效应有贡献的机制。

数据综合

最初考虑对临床前和临床研究中报告的与焦虑相关的结果进行定量元分析。但由于纳入研究的异质性较大，无法合并结果。在临床前研究中，异质性来源于动物种类和品系的差异、疾病模型、使用的GLP-1受体激动剂、给药方案以及用于量化焦虑的行为测试（例如Elevated Plus 迷宫试验、强制游泳试验等）的差异。

研究选择

我们对相关文献进行了系统搜索，从MEDLINE（n = 870）、PubMed（n = 143）、Web of Science（n = 110）和引用搜索（n = 15）等数据库中找到了1,138项研究。其中，使用Covidence识别并移除了313个重复项。根据预定义的纳入和排除标准，对剩余的825项研究进行了标题和摘要的筛选。在此过程中，评估了54项全文研究的资格。

讨论

本系统综述综合了关于GLP-1 RAs与焦虑相关结果（例如在Elevated Plus 迷宫试验和开放场地试验中减少类似焦虑的行为、在强制游泳试验中减少不动时间、恢复海马体BDNF和CREB表达、降低临床诊断的焦虑和抑郁发生率以及降低自杀意念率）的临床前和临床发现。

结论

本系统综述进一步支持了GLP-1 RAs可能通过相关的代谢、神经营养和抗炎机制发挥抗焦虑作用的观点。在临床前研究中，塞马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽和利西塞纳肽通过增强海马体BDNF、CREB和Nrf2/HO-1信号通路并抑制神经炎症来减少类似焦虑的行为（Ren等人，2021；Lin等人，2023；Sun等人，2025）。这些结果进一步表明GLP-1R的激活起到了中介作用。

资助

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利部门的任何特定资助。

作者贡献声明

萨布丽娜·王：撰写——审稿与编辑。凯拉·M·特奥皮兹：撰写——审稿与编辑。克里斯汀·E·德里：撰写——审稿与编辑。斯塔夫鲁拉·I·巴尔吉奥塔：撰写——审稿与编辑。杨静正：撰写——审稿与编辑、撰写初稿、方法学、概念化。罗杰·S·麦金太尔：撰写——审稿与编辑、监督、方法学。余天一：撰写——审稿与编辑、撰写初稿、可视化、验证、方法学、调查、正式分析。

利益冲突声明

罗杰·S·麦金太尔博士获得了CIHR/GACD/国家自然科学基金（NSFC）和Milken研究所的研究资助；来自Lundbeck、Janssen、Alkermes、Neumora Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Sage、Biogen、Mitsubishi Tanabe、Purdue、Pfizer、Otsuka、Takeda、Neurocrine、Neurawell、Sunovion、Bausch Health、Axsome、Novo Nordisk、Kris、Sanofi、Eisai、Intra-Cellular、NewBridge Pharmaceuticals、Viatris、Abbvie、Bristol Myers Squibb（BMS）的演讲/咨询费用。