EZH2抑制剂通过协同作用于YAP和促凋亡调节因子，使乳腺癌对HER2激酶抑制剂更加敏感 现已上市销售

《Cancer Research》：EZH2 Inhibitors Sensitize Breast Cancer to HER2 Kinase Inhibitors through Cooperative Effects on YAP and Proapoptotic Regulators Available to Purchase

HER2阳性乳腺癌中EZH2抑制剂通过表观遗传调控增强HER2抑制剂疗效，逆转耐药性。研究揭示EZH2通过H3K27me3抑制促凋亡基因BMF表达，联合HER2抑制剂可 dissociate YAP/TEAD复合物，显著提升BMF表达和细胞凋亡，为耐药乳腺癌治疗提供新策略。

　　

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摘要

人表皮生长因子受体2阳性（HER2⁺）肿瘤占乳腺癌的20%。尽管已经开发出多种针对HER2的疗法，但这些肿瘤仍可能出现新发或获得性耐药性，转移性疾病仍然无法治愈。在本研究中，我们发现EZH2抑制剂能够改变HER2⁺肿瘤的表观遗传状态，显著增强其对HER2激酶抑制剂的反应，并在体外和体内重新使耐药肿瘤对药物敏感。具体来说，EZH2通过催化调控序列上的H3K27三甲基化（H3K27me3）来沉默促凋亡基因BMF。EZH2抑制剂促进了H3K27me3的去除，但这反而刺激了抑制性YAP/TEAD复合物在BMF位点的结合，从而限制了基因表达。然而，在EZH2抑制剂的作用下，HER2激酶抑制剂能够促使抑制性YAP/TEAD复合物解离，有效上调BMF的表达并杀死耐药细胞。因此，EZH2抑制剂与遗传或药物手段对YAP/TEAD的抑制作用协同作用，共同诱导BMF的表达和细胞凋亡。这些发现表明EZH2和YAP/TEAD协同调控BMF位点，并证明EZH2抑制剂可用于重新编程HER2⁺肿瘤，从而显著提高其对HER2激酶抑制剂的敏感性并增强对残留病变的杀伤效果。

意义：

EZH2抑制剂与HER2激酶抑制剂的联合使用通过影响YAP和促凋亡蛋白，有效诱导HER2⁺肿瘤的消退，为乳腺癌的治疗提供了有前景的策略。

数据可用性

RNA-seq和ATAC-seq数据已存入Gene Expression Omnibus数据库，访问编号分别为GSE304195（RNA-seq）和GSE304739（ATAC-seq）。本研究中分析的CCLE数据来自DepMap网站：https://depmap.org/portal/data_page/?tab=allData。公开可获取的METABRIC数据来自cBioportal网站：https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric。TCGA Firehose Legacy数据来自Broad GDAC Firehose门户：http://firebrowse.org/?cohort=BRCA&download_dialog=true。其他所有原始数据可向相应作者索取。