用于治疗败血症的皮质类固醇：系统评价和网络荟萃分析

《Respiratory Medicine》：Corticosteroids for Treating Sepsis: A Systematic Review and Network Meta-analysis

糖皮质激素治疗脓毒症患者效果及剂量比较的系统综述与网状Meta分析显示，100mg/d氢化可的松降低≤30天死亡率（OR=0.22），但证据有限；200mg/d氢化可的松缩短ICU停留时间（MD=-2.6），联合氟氢可的松延长器官支持时间。结论提示需进一步研究确定最佳剂量和方案。

　　

罗晓燕|杨杰|张志辉|孙涵|高明鑫|吴淑华

中国江苏省苏州市苏州大学第二附属医院老年医学科

摘要

目的

几十年来，皮质类固醇一直被用于治疗败血症，但其临床疗效——尤其是在最佳剂量、给药方案以及对长期预后的影响方面——仍存在争议且尚未完全明确。本系统评价和网络荟萃分析旨在全面评估皮质类固醇对改善败血症患者预后的效果，并阐明不同皮质类固醇剂量和方案的比较效果。

材料与方法

从研究开始至2023年3月，我们检索了四个电子数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library），以识别针对成人败血症患者的皮质类固醇随机对照试验（RCT）。使用R软件、Stata 15.0和RevMan 5.4进行分析。主要结局指标包括≤30天的短期死亡率和≥90天的长期死亡率；次要结局指标包括重症监护病房（ICU）住院时间（LOS）、无需机械通气天数、无需血管加压药天数以及无需肾脏替代治疗天数。通过累积排名曲线下面积（SUCRA）对疗效进行排序；漏斗图用于评估发表偏倚。该研究在PROSPERO平台进行了前瞻性注册（CRD 42023454288）。

结果

共纳入18项符合条件的RCT，涉及7,591名患者。皮质类固醇降低了≤30天的死亡率（氢化可的松100 mg/d：比值比[RR]=0.22，95% CI=0.072–0.62；这一发现基于一项小规模RCT，需要进一步验证）和≥90天的死亡率（氢化可的松100 mg/d：RR=0.33；氢化可的松200 mg/d+氟氢可的松50 μg/d：RR=0.79）。特定方案改善了次要结局：氢化可的松200 mg/d缩短了ICU住院时间（平均差异[MD]=-2.6）；氢化可的松200 mg/d+氟氢可的松增加了无需机械通气/血管加压药的天数；而氢化可的松300 mg/d则延长了无需肾脏替代治疗的天数。

结论

值得注意的是，由于仅有一项小规模RCT的证据，氢化可的松100 mg/d的死亡益处仍属于初步结论。皮质类固醇可降低败血症患者的短期/长期死亡率及器官支持时间，但目前尚无关于“最佳”剂量的共识。需要进一步研究以优化剂量并实现个性化治疗。

引言

败血症是一种危及生命的疾病，其特征是由于机体对感染的反应失调导致器官功能障碍[1]。它是所有年龄段重症监护病房（ICU）中导致死亡和医疗费用增加的主要原因之一[2]，其全球负担凸显了有效管理策略的紧迫性。早期和精准的干预被广泛认为是逆转导致败血症进展的免疫失调并改善患者预后的关键措施[3]。

三十多年来，皮质类固醇一直被探索作为败血症的治疗选择，但其临床效用仍存在争议[4],[5]。皮质类固醇在败血症中的应用经历了范式的转变：20世纪80年代，研究人员提倡在败血症早期使用短疗程、高剂量的脉冲式皮质类固醇疗法。然而，随后的一项大规模荟萃分析表明高剂量方案与死亡风险增加相关[6]，这导致其在临床实践中被放弃。进入21世纪初，研究重点转向低剂量皮质类固醇，结果显示氢化可的松（200–300 mg/d）或等效激素替代剂量可以减轻全身炎症、短期死亡率和院内死亡率[7],[8]。这标志着向更为保守的剂量策略的转变。2016年，Annane[7]进一步细化了这一框架，提出对于脓毒性休克患者，使用中剂量外源性皮质类固醇（氢化可的松< 400 mg/d或等效剂量）治疗< 96小时可能有助于逆转休克和器官衰竭。尽管如此，这些方案对长期生存和整体预后的影响仍不明确，临床指南中存在重要空白。

过去十年中，大规模荟萃分析持续探讨皮质类固醇在败血症中的疗效，主要关注死亡率、住院时间和是否需要器官替代治疗等关键结局。然而，结果并不一致：一些研究[8],[9],[10]报告称皮质类固醇降低了28天死亡率和支持性治疗（如机械通气、血管加压药）的持续时间，但对总体住院时间没有显著影响。相反，Annane[11]发现皮质类固醇显著缩短了ICU住院时间和总住院时间，且未增加并发症风险。这些先前研究的主要局限性在于皮质类固醇剂量和方案的标准化程度不足——药物类型、每日剂量和治疗时间的差异使得关于最佳使用的结论不明确。

在此背景下，本研究旨在通过系统评估皮质类固醇在败血症中的疗效并明确特定剂量方案的作用来填补这些空白。我们的主要结局指标是短期死亡率（≤ 30天）和长期死亡率（≥ 90天），次要结局指标包括ICU住院时间、无需机械通气天数、无需血管加压药天数以及无需肾脏替代治疗天数。与以往的分析不同，本研究明确按药物类型和每日剂量对皮质类固醇干预进行了分层，旨在提供详细、可操作的数据，以指导更具体和精准的败血症临床治疗方案。

章节摘录

注册

本网络荟萃分析的方案已在PROSPERO平台注册（CRD 42023454288）。该评价遵循系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南[12]进行。

数据来源

从研究开始至2023年3月，我们检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中关于皮质类固醇对败血症患者疗效的RCT。检索关键词包括“Methylprednisolone”、“Dexamethasone”、“Hydrocortisone”和“Sepsis”。

文章搜索过程与结果

最初我们找到了2,732条记录，去除重复试验后剩余2,120篇。通过标题和摘要的初步筛选，共有542篇文章符合纳入标准。最终，有18项RCT[11],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34],[35]被纳入本网络荟萃分析（图1）。排除全文文章的具体原因详见补充材料1。

符合条件的研究特征

最终我们纳入了18项

讨论

本网络荟萃分析综合了18项随机对照试验（RCT）的数据，这些试验涉及7,591名成人败血症患者，旨在评估不同皮质类固醇方案的比较效果。通过按具体药物类型和每日剂量对干预措施进行分层，我们确定了特定结局的最佳方案，解决了以往研究中剂量和方案分析缺乏细节的问题。下面我们将重点讨论核心发现、潜在机制以及与当前研究的一致性。

结论

低剂量皮质类固醇（≤300 mg/d的氢化可的松或等效剂量）可降低败血症死亡率和器官支持时间。虽然低剂量皮质类固醇显示出益处，但最佳剂量和方案可能因目标结局而异，对于死亡率而言，最有效的剂量仍不确定，一些数据表明100 mg/d的较低剂量可能就足够了，但这需要进一步的验证。

出版同意

不适用。

CRediT作者贡献声明

吴淑华：撰写——审稿与编辑，资金获取。高明鑫：撰写——初稿，验证。孙涵：方法学，正式分析。张志辉：验证，监督。杨杰：软件使用，数据管理。罗晓燕：方法学，研究实施

伦理批准和参与同意

不适用。

数据和材料的获取

本研究生成和/或分析的数据可应要求向相应作者索取。

利益冲突

作者声明不存在任何可能影响本文工作的竞争利益。

资助

本研究得到了江苏省老年健康研究项目（LKZ2023007）、江苏省科技计划专项基金（关键研发项目：社会发展）（BE2023704）以及国家放射医学与防护重点实验室的开放项目的支持，该项目由部委和江苏省（苏州大学）共同资助（GZK12023018）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

感谢Ice Universe（苏州）生物技术有限公司和National Future X（苏州）生命科技有限公司提供的技术支持。