C-末端截断与融合伙伴决定了FGFR3的致癌性 可购买

《Cancer Research》：C-Terminal Truncation and Fusion Partner Determine Oncogenicity of FGFR3 Available to Purchase

基因组FGFR信号轴异常导致肿瘤发生，FGFR2 E18截断通过破坏C末端尾结构驱动多类型癌症。研究发现FGFR3也存在类似E18截断突变，但需与编码受体二聚化域的TACC3基因融合才具有致癌性，其机制与FGFR2不同。动物实验证实FGFR3 E18截断单独无法致癌，而TACC3融合则激活FGFR信号通路，提示靶向FGFR治疗适用于特定融合型FGFR3阳性肿瘤。

　　

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摘要

影响成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路成分的基因组改变可能会触发异常的信号通路激活和肿瘤发生。FGFR2受体第18外显子（E18）的基因组截断会破坏FGFR2的羧基（C）末端结构，这种改变在多种肿瘤类型中都是重要的驱动因素。在本研究中，我们分析了人类肿瘤基因组数据集，发现E18截断在FGFR3（FGFR2的旁系基因）中同样普遍存在。FGFR3的E18截断主要是由于涉及转化酸性卷曲-卷曲结构蛋白3（TACC3）的重排（RE）所导致的，从而形成FGFR3ΔE18-TACC3基因融合体。与E18截断的FGFR2不同，对Fgfr3变体进行的功能性体外和体内实验表明，Fgfr3的E18截断本身不足以在细胞系或小鼠的肺部和乳腺中促进肿瘤发生。只有当Fgfr3的E18截断与编码受体二聚化结构域的伴侣基因结合时，才会导致肿瘤的形成，并且这些肿瘤对FGFR抑制剂敏感。总体而言，这些发现表明，对于那些FGFR3发生重排（导致E18截断并形成二聚化结构域融合体）的癌症患者，应考虑采用针对FGFR的靶向治疗。

数据可用性

HMF提供的预处理全基因组测序（WGS）数据和原始RNA-seq数据已根据数据共享协议DR-205从他们的Google Cloud计算平台下载。这些数据可通过在线提供的标准化程序和请求表格获取（https://www.hartwigmedicalfoundation.nl/en/）。CGP数据可根据合理请求从FMI获取（https://wwwFOUNDATIONmedicine.com/service/genomic-data-solutions）。用于RNA-seq数据分析的人类参考基因组（GRCh38 GENCODE版本32，CTAT格式）可在CTAT基因组库数据资源中找到（https://data.broadinstitute.org/Trinity/CTAT_RESOURCE_LIB）。3did和PPIDM提供的域-域相互作用信息可在线获取（分别来自https://3did.irbbarcelona.org和http://ppidm.loria.fr）。本研究中使用的代码可在Code Ocean上找到（https://codeocean.com/capsule/5476052/tree/v1）。本研究生成的所有其他原始数据均可根据请求向相应作者索取。HMF的WGS数据是使用已发布的计算机代码进行分析的（https://github.com/hartwigmedical/pipeline5），包括BWA-MEM、GRIDSS、PURPLE和LINX等工具，用于检测各种体细胞改变，包括结构变异和拷贝数异常（CNAs）。用于分析FGFR3重排类型及其伴侣基因的代码存放在https://github.com/bynjh007/FGFR3_RE_analysis。