《Reviews in Medical Virology》：Chronic Gastric Ulceration Due to Cytomegalovirus in Immunocompetent Adults – A Case Report and Systematic Review
编辑推荐：
这篇综述通过详实的一例罕见病例报告结合系统文献回顾，深入探讨了巨细胞病毒（CMV）在免疫健全成人中引发急性与慢性胃溃疡（CGU）的临床特征。文章强调了CMV是幽门螺杆菌（H. pylori）和非甾体抗炎药（NSAID）阴性胃溃疡（HNNGUD）的一个潜在可治疗但易被忽略的病因，尤其在老年患者中。诊断需依赖高度的临床警惕性，并对胃溃疡活检积极行CMV聚合酶链反应（PCR）和/或免疫组化检测。对于慢性胃溃疡，更昔洛韦（ganciclovir）可能比缬更昔洛韦（valganciclovir）具有更佳疗效，静脉给药或可克服口服药物生物利用度问题。
摘要
这篇病例报告与系统性综述描述了一位72岁免疫健全女性，其急性胃肠道巨细胞病毒（CMV）疾病并发了慢性胃溃疡（CGU）的完整临床病程，并展示了对更昔洛韦有效而对缬更昔洛韦无效的反应。这一罕见表现促使研究者进行系统性综述以寻找类似病例，最终纳入了54项研究报道的59例免疫健全患者的CMV相关性胃溃疡。分析表明，CMV是免疫健全成人中不常见但可治疗的急性及慢性胃溃疡病因。急性溃疡对 antiviral 反应良好，也可能无需特殊抗病毒治疗而自愈。慢性胃溃疡（持续>1个月）是一种罕见但独特的疾病类型，可并发于急性或非急性CMV感染。对于慢性胃溃疡，基于少数病例，更昔洛韦可能比缬更昔洛韦更有效。最后，CMV可能是日益增多的、特别是老年患者的幽门螺杆菌和非甾体抗炎药阴性胃溃疡（HNNGUD）中一个未被充分认识且可治疗的因素，尽管CMV相关胃溃疡总体上仍属罕见。因此，诊断需高度警惕，强烈建议对胃溃疡活检进行CMV PCR和/或免疫组化检测。
引言
人巨细胞病毒（CMV）是最大的人类疱疹病毒，到中年时感染率高达40%-95%。通常CMV感染不引起明显疾病，但某些个体易感严重疾病。CMV具有广泛的细胞嗜性，主要靶向胃肠道内的实质细胞、结缔组织、造血细胞以及基质和血管内皮细胞，可能通过局部炎症、血管炎和坏死导致溃疡形成。组织侵袭性CMV胃肠道疾病（TICGID）在免疫抑制宿主中常见，但在免疫健全患者中也日益被报道为致病原因，主要引起急性结肠炎、肠炎、食管炎，较少引起胃部疾病，尤其在老年或病情更重的宿主中。胃消化性溃疡在病因、发病机制、临床病程和治疗反应上均不同于胃肠道其他部位的溃疡。近年来，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药阴性胃溃疡疾病（HNNGUD）的发病率显著上升，可能源于胃黏膜保护随年龄增长而减弱。CMV潜伏感染在免疫健全个体中普遍存在，这提示CMV可能是老龄化人群中日益重要且潜在可治的HNNGUD病因。
病例报告
一名免疫健全的72岁女性因便秘2天、腹痛呕吐4小时入院。她有胃食管反流病（GORD）病史，服用埃索美拉唑治疗，并避免使用NSAID。入院后第5天，她出现小肠穿孔伴腹腔脓肿和梭杆菌菌血症。尽管停用抗生素，恶心、厌食、吞咽困难和谵妄持续存在，并在第30天出现口腔溃疡。第51天的内镜活检显示胃窦前区胃炎和溃疡，伴有“猫头鹰眼”病毒包涵体。溃疡活检的CMV PCR检测呈阳性，但CMV免疫组化染色为阴性，幽门螺杆菌检测也为阴性。血清CMV IgM和高亲和力IgG抗体阳性，但血清CMV PCR阴性。
由于持续恶心、厌食、吞咽困难、体重下降且无法耐受口服或鼻饲营养，患者于第51天置入了经皮内镜下胃造瘘（PEG）管用于喂养。第73至87天通过PEG管给予缬更昔洛韦1800 mg/天，谵妄缓解但厌食和恶心持续。第105天的胃镜显示食管、胃和十二指肠存在炎症和溃疡。活检显示活动性胃炎和十二指肠炎，但无病毒包涵体，CMV免疫组化阴性。第107至127天给予更昔洛韦600 mg/天，厌食、恶心和吞咽困难均缓解。第127天的胃镜显示无炎症或溃疡。活检显示慢性萎缩性胃炎，CMV免疫组化阴性。患者自第115天起无症状，3年后仍状况良好。
此病例记录了免疫健全成人急性胃肠道CMV感染并发症状性慢性胃溃疡的发展和消退过程。临床病程与胃肠道CMV的原发或急性再激活一致，溃疡性胃炎的症状持续>4个月，并在接受更昔洛韦而非缬更昔洛韦治疗后消退。这一不寻常的疾病类型促使对现有文献进行综述以寻找类似的胃溃疡病例。
方法
研究人员对截至2024年4月26日多个数据库（Pubmed, Scopus, Embase, Web of Science）发表的记录进行了系统性综述。方案前瞻性注册，并按照系统综述和荟萃分析（PRISMA）声明报告。记录由两名评审员独立筛选和评估偏倚风险。仅纳入免疫健全成人中CMV感染所致溃疡性胃病且有足够细节的病例报告。最小纳入标准包括报告年龄、性别、免疫健全状态、以及出现的症状和/或治疗。提取的详细信息包括描述的症状和表现、血清学结果、内镜发现、活检结果（包括组织学、免疫组化和PCR结果）、治疗和临床结局。
结果
检索确定了1432条记录。去重后剩下539条记录进行标题/摘要筛选，得到111篇文章。审查这些文章的参考文献列表确定了1篇进一步相关的文章。112篇文章接受了全文审查，最终有54篇文章（涉及59个病例）被纳入。病例来自20个国家，但日本病例占18/59（31%）。在纳入的54项研究中，35项被评估为低偏倚风险，17项为中度风险，2项为高风险。
表1总结了本综述纳入的59例免疫健全成人CMV所致胃溃疡病例及本研究报告的索引病例（N=60）的临床细节。病例报告时间从1977年至2024年，其中43例（72%）自1998年以来报告。41例（68%）患者为男性。年龄范围为22-87岁，平均年龄50岁，14例（23%）患者年龄超过65岁。35例（58%）报告为急性或病毒血症性CMV（血清IgM或PCR阳性），9例（15%）为非急性CMV。最常报告的症状是持续>5天的上腹痛（40例，占67%）；恶心、呕吐和/或厌食（28例，占47%）；和/或呕血或黑便（10例，占17%）。慢性胃溃疡（CGU），即胃溃疡持续≥1个月，发生在8例（13%）患者中，其中6例有上腹痛，5例有厌食、恶心和/或呕吐，1例无症状。35例（58%）有急性或病毒血症性CMV，其中3例有CGU（9%）。16例（27%）患者的胃溃疡无急性或病毒血症性CMV证据，其中5例有CGU（31%）。
37例（62%）未接受特定抗病毒治疗，但所有患者均接受了胃酸抑制治疗。3例CGU患者未接受特定抗病毒治疗即康复（均在1998年之前），但其中1例需要手术。23例使用了抗病毒药物，其中18例使用更昔洛韦单药治疗（4例CGU），1例使用缬更昔洛韦单药治疗，3例使用更昔洛韦随后用缬更昔洛韦，仅索引病例（1例CGU）使用了缬更昔洛韦随后用更昔洛韦。无死亡病例，但有4例需要手术干预，包括3例在手术前接受了更昔洛韦治疗的患者。
讨论
索引病例独特地展示了免疫健全成人急性胃肠道CMV并发症状性CGU的完整临床病程。病程与胃肠道CMV的原发或急性再激活一致，溃疡性胃炎症状持续>4个月，并在接受更昔洛韦而非缬更昔洛韦治疗后消退。此病例的诊断基于组织CMV PCR，而非病毒血症，这支持了对于这种罕见类型需要高度警惕并进行积极内镜检查和活检的观点。CMV免疫组化（阴性）与PCR（阳性）在存在“猫头鹰眼”包涵体情况下的不一致性值得注意。这可能反映了活检样本有限、局灶性感染和/或免疫组化敏感性有限。缬更昔洛韦的明显治疗失败和静脉更昔洛韦的成功治疗也很突出。这可能反映了缬更昔洛韦的小肠吸收和/或生物利用度降低（在此病例中可能由于幽门狭窄），或药物在局部组织浓度的可能降低。
系统性综述发现了59例其他报告，这些报告详细记录了免疫健全成人中仅由CMV引起的胃溃疡，足以确定其表现、治疗和/或结局。在1977年至2024年描述的60例CMV相关胃溃疡中，63%是2000年后报告的，分布全球，但发病率最高在日本。日本病例报告集中可能反映了当地内镜技术的早期广泛应用。所描述患者中68%为男性，证实了大多数系列研究中提示的男性 predominance。平均年龄为50岁，23%的患者年龄超过65岁。8名CGU患者的平均年龄为57岁，其中38%的患者年龄超过65岁。相比之下，2023年高收入国家15%-30%的人口年龄超过65岁，这表明在因合并症、危重疾病或免疫衰老导致CMV再激活的老年患者中，CMV胃溃疡或CGU的发病率仅有轻微偏倚。
58%的CMV胃溃疡患者在就诊时有急性或病毒血症性CMV的证据（即CMV的原发或再激活感染），如果在当时考虑到，CMV血清学或PCR可能为CMV胃溃疡的诊断提供线索。然而，正式诊断仍需内镜检查和对活检进行组织病理学、免疫组化和PCR特异性检测。只有9%的急性/病毒血症患者发展为CGU。
最常报告的症状是上腹痛（67%）和/或恶心、呕吐和/或厌食（47%），仅17%有呕血或黑便。虽然这些症状在CGU中 slightly 更普遍（分别为75%和63%），但它们与幽门螺杆菌或NSAID引起的胃溃疡或CGU的表现并无显著差异。
1998年之前只有1例患者接受了抗病毒治疗，而自1998年以来，22/40例患者（55%）接受了抗病毒治疗——主要是更昔洛韦或更昔洛韦与缬更昔洛韦联合治疗，只有1例患者仅用缬更昔洛韦治疗。自1998年以来接受抗病毒治疗的40例患者中，10例（25%）有急性或病毒血症性CMV胃溃疡，其中2例有CGU（包括索引患者）。总体而言，45%的患者未接受抗病毒治疗，与接受抗病毒治疗的患者相比，结局无明显差异。
CMV引起的慢性胃溃疡发生在8例患者中，其中3例有急性CMV。5例为女性，平均年龄略高于非CGU患者，有更多的上腹痛、恶心、呕吐或厌食，但无其他明显差异。自1998年以来所有5例CGU患者均接受了抗病毒治疗，其中2例在抗病毒治疗后需要手术干预。
总之，CMV胃溃疡并不常见，而CMV所致CGU这种类型罕见，一旦得到适当诊断通常预后良好，且除了活检证实的疾病和对抗病毒治疗的反应外，似乎没有太多独特特征。
这项研究是首次对免疫健全患者中CMV胃溃疡进行的系统性综述。报告病例代表了关于这一独特患者队列最全面的数据集，附加的纳入文章参考文献列表审查（参考文献链）大大增强了没有遗漏合格病例的信心。总体病例数少且临床细节和结局指标报告存在显著异质性，阻碍了有意义的统计学或荟萃分析。需要进一步的前瞻性和随机研究来提供关于发病机制、临床结局和治疗方案的更多见解。
结论
CMV是免疫健全成人中不常见但可治疗的急性和慢性胃溃疡病因。免疫健全患者中CMV引起的急性胃溃疡可能无需特殊抗病毒治疗而改善，但也被证明对抗病毒药物反应良好。免疫健全患者中CMV引起的慢性胃溃疡（持续>1个月）是一种罕见但独特的疾病类型，可并发于急性和非急性CMV感染。在CMV相关慢性胃溃疡病例中，更昔洛韦似乎比缬更昔洛韦更有效，尽管这只是基于少量病例。最后，CMV可能是幽门螺杆菌/NSAID阴性胃溃疡，特别是在老年患者中，一个未被充分认识且可治疗的原因。因此，高度警惕和积极进行内镜检查、活检及PCR检测至关重要。一旦确诊，有充分理由倾向于使用静脉更昔洛韦而非缬更昔洛韦。
