《Seminars in Pediatric Neurology》：Concussion pathophysiology: From biomechanical insult to clinical phenotype – or is injury truly the beginning?
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mTBI的生物力学差异（冲击/爆炸）引发神经炎症、小胶质激活及脑脊液循环异常，这些机制通过离子失衡、线粒体功能障碍等中间环节影响慢性认知障碍等临床症状。提出mTBI作为宿主神经可塑性评估的"二次打击"模型，强调生物标志物与临床表型的交互作用。
Seva G. Khambadkone|Juan A. Piantino
儿科神经学部门，俄勒冈健康与科学大学儿科系，CDRC-P 707 SW Gaines St，波特兰，OR 97239
摘要
轻度创伤性脑损伤（mTBI）在全球范围内与较高的发病率相关。新兴证据表明，无论是撞击引起的还是爆炸引起的mTBI都会导致广泛的微观结构和功能改变，例如轴突损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞活化、脑血管功能障碍以及神经代谢紊乱。撞击损伤中的旋转加速度主要引起白质剪切。爆炸产生的超压对脑血管界面，特别是血管周围空间（PVS）有显著影响。这些生物力学差异可能导致不同的早期损伤表型，但最终都涉及离子失衡、兴奋毒性、线粒体功能障碍、炎症和脑血流调节受损等共同下游级联反应。淋巴系统被认为是急性损伤与慢性症状之间的潜在机制桥梁。实验和临床研究表明，mTBI后水通道蛋白-4的极化发生改变，PVS负担增加，溶质清除能力下降，炎症标志物升高，tau蛋白病理改变。PVS负担的增加与持续的认知缺陷和总体脑震荡后症状负担有关，这表明淋巴功能障碍在长期结果中起作用。然而，生物标志物与表型之间的相关性在认知、头痛、睡眠和情感领域仍然有限。在这篇综述中，我们总结了mTBI后生物学改变的现有证据，并讨论了一个基于系统的框架，在该框架中，mTBI作为“第二次打击”，使具有不同损伤前脆弱性的神经网络变得不稳定。根据这一模型，慢性表型可能反映了损伤引起的病理生理学与宿主特异性风险因素之间的相互作用，而不仅仅是组织损伤的直接线性效应。整合先进的神经影像学、分子生物标志物和纵向表型分析有助于阐明机制途径，并为有针对性的恢复干预提供依据。
引言
创伤性脑损伤（TBI）是指由于外部生物力学力量导致的脑功能改变1。TBI是导致死亡和残疾的主要原因，尤其是在年轻人和老年人、运动员以及军事人员中2。据估计，每年全球5000多万例TBI病例中，有70-90%属于轻度TBI（mTBI）2。TBI的严重程度根据急性临床和神经影像学特征进行分类，mTBI的诊断标准要求初始意识水平有轻微且短暂的影响，并且如果可以获得的话，急性脑结构影像学检查应为正常1。然而，这种看似良性的情况掩盖了mTBI对即时和持续脑功能及生活质量的影响，这一点在流行病学研究中得到了证实3。虽然大多数人在几天到几周内从mTBI中恢复，但仍有相当一部分人会出现持续的症状，包括头痛、睡眠障碍、认知缺陷以及情绪和精神变化4。
尽管mTBI在影像学上没有明显的脑部变化，但实验和临床数据显示存在微观结构和功能上的改变，包括神经元和胶质血管结构、神经代谢和炎症信号传导以及网络连接性的变化5,6。不太清楚的是，特定的病理生理学标志如何转化为临床上的脑震荡后表型，特别是考虑到症状类型、严重程度和持续性的差异。例如，在人类生物标志物研究中，神经元损伤、星形胶质细胞活化及神经炎症的标志物表现出不同的变化轨迹和与症状负担的相关性7。此外，通常归因于mTBI的症状是非特异性的，常常与偏头痛、睡眠障碍和精神疾病等现有临床状况重叠8。而且，这些症状在已有神经精神共病的人群中更为明显且持续时间更长8。mTBI的生物学机制还与其他神经精神障碍的病理生理学途径有重叠9，这表明mTBI可能是揭示潜在神经生物学易感性的“第二次打击”。更有争议的是，一些研究认为mTBI后的症状可能反映了归因偏差和个体易感性，而非直接的神经病理学变化10, 11, 12。鉴于mTBI造成的高发病率以及针对慢性症状的有效且基于机制的干预措施相对匮乏，严格探究病理生理学途径及其与临床表型之间的关系至关重要。
在这篇综述中，我们概述了mTBI后生物学改变的现有证据，并探讨了一个基于系统的框架，在该框架中，mTBI作为“第二次打击”，破坏了具有不同损伤前脆弱性的神经网络。根据这一模型，慢性表型可能反映了损伤引起的病理生理学与宿主特异性风险因素之间的相互作用，而不仅仅是组织损伤的直接效应。结合先进的神经影像学、分子生物标志物和纵向表型分析，可以阐明机制途径，并为有针对性的恢复干预提供信息。
章节摘录
生物力学与组织层面的损伤：撞击和爆炸引起的TBI
TBI的流行病学和生物力学研究现在通常将TBI分为由撞击或爆炸暴露引起的两类13。TBI建模领域传统上关注头部撞击的生物物理学，如跌倒或机动车事故14；然而，爆炸暴露已成为越来越普遍的损伤机制，尤其是在军事人员中15。mTBI被认为是美国近期军事冲突中的“标志性损伤”，其中许多是由爆炸引起的
从组织层面的生物力学到细胞损伤
实验研究表明，mTBI引起的广泛生物力学力量与细胞层面的急性微观结构破坏有关。这些包括轴突损伤（DAI）以及其他神经元和胶质血管损伤。
从细胞损伤到急性和慢性神经病理功能障碍
虽然神经元和胶质细胞的急性机械损伤是mTBI中的主要微观结构损伤，但由此产生的细胞层面扰动被认为会触发一系列动态事件，这些事件可能将急性神经代谢和炎症变化转化为脑结构和功能的慢性差异。
讨论：mTBI作为“第二次打击”
mTBI的核心悖论不在于是否发生了生物学损伤，而在于为什么可测量的病理生理学变化只能不一致地转化为持续的临床表型。基于扩散的影像学异常、网络连接性紊乱、代谢和炎症生物标志物的变化以及淋巴系统的改变是可以重复检测到的。然而，它们与持续症状之间的关联较弱、变化较大，不足以进行可靠的个体预测。
结论与未来方向
综合来看，这些观察结果表明应将mTBI重新定义为一种网络层面的压力测试。TBI不是起始点，而是对具有特定风险和恢复能力的宿主的第二次打击。当这种打击超过宿主的特定风险/恢复阈值时，就会出现慢性表型。异质性不是测量方法的失败，而是mTBI损伤与生物心理社会易感性相互作用的结果。
淋巴系统
作者贡献
SJK：概念化、撰写——初稿。
JAP：概念化、撰写——审阅和编辑。
生成式AI使用声明
在准备这项工作时，作者使用了基于AI的工具，包括ChatGPT和Grammarly，来收集关于脑震荡病理生理学的已发表文献的背景信息，并协助编辑。使用这些工具和服务后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
CRediT作者贡献声明
Seva G. Khambadkone：撰写——初稿，概念化。Juan A. Piantino：撰写——审阅与编辑，概念化。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Juan A. Piantino与Applied Cognition Inc.有关联，包括董事会成员身份及股权或股票。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
这项工作得到了美国国家心肺血液研究所（R01HL173372）和美国国防部（TP240144）的支持。
