《Transplant Immunology》：Influence of tacrolimus concentration-to-dose ratio on CLAD risk in lung transplant recipients
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慢性肺移植移植物功能障碍与他克莫司浓度-剂量比个体内变异的相关性研究。通过单中心回顾性分析84例肺移植受者，发现他克莫司CDR在9个月时无法预测CLAD发生，但CDR个体内波动与CLAD风险显著相关（p<0.001），主要影响因素包括血药浓度波动、感染住院及长期抗真菌治疗。
昆廷·佩里埃（Quentin Perrier）| 莱亚·利亚格雷（Léa Liaigre）| 克里斯特尔·圣雷蒙（Christel Saint Raymond）| 阿曼丁·布里奥（Amandine Briault）| 马蒂厄·鲁斯蒂（Matthieu Roustit）| 布鲁诺·德加诺（Bruno Degano）| 洛伊克·法尔克（Loic Falque）| 皮埃尔里克·贝杜什（Pierrick Bedouch）
法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学（Université Grenoble Alpes）、法国国家健康与医学研究院（Inserm）、U1055项目、格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院药学系（Department of Pharmacy, Grenoble Alpes University Hospital）、LBFA实验室（LBFA），格勒诺布尔（Grenoble）
摘要
引言
肺移植仍然是治疗终末期呼吸系统疾病患者的有效方法，然而慢性肺移植物功能障碍（CLAD）仍然是一个主要的并发症。确定预测性生物标志物以优化移植后的管理至关重要。他克莫司浓度与剂量比值（CDR）可作为患者代谢类型的指标，并已与肾移植受者的移植结果相关联。本研究探讨了他克莫司CDR与CLAD发生之间的关系。
材料与方法
我们进行了一项单中心回顾性研究，研究对象为接受他克莫司为基础的免疫抑制治疗的成人肺移植受者。根据患者第9个月（M9）时的他克莫司CDR将其分为快速代谢者和慢速代谢者。主要终点是CLAD的发生情况。次要目标包括评估CDR随时间变化对CLAD风险的影响以及识别影响CDR变异性的因素。
结果
在84名患者中，有32名（38%）发生了CLAD。在M9时，快速代谢者和慢速代谢者之间的CLAD发病率没有显著差异（p = 0.267）。然而，CDR变异性的增加与CLAD风险显著升高相关（p < 0.001）。导致CDR变异性的因素包括他克莫司谷浓度的不稳定性、因感染住院以及长期使用唑类抗真菌治疗。
讨论
与我们的假设相反，M9时的他克莫司代谢类型并不能预测CLAD的发生。然而，患者内部的CDR高变异性与CLAD的发生显著相关。鉴于感染和唑类抗真菌治疗对他克莫司代谢的影响，这些因素应在移植后的免疫抑制管理中予以考虑。需要进一步的研究来确认这些发现并优化肺移植受者的他克莫司给药策略。
引言
终末期肺疾病的高发率导致了对肺移植的依赖日益增加，肺移植仍然是治疗无法治愈的呼吸系统疾病患者的有效方法。尽管移植方案和免疫抑制策略取得了进展，但慢性肺移植物功能障碍（CLAD）的发展仍然是影响移植受者长期生存的主要并发症。CLAD表现为肺功能逐渐下降，从而导致发病率增加和医疗成本显著上升[1,2]。虽然CLAD的病理生理机制是多因素的，但已确定了一些风险因素，如新的供体特异性抗体（DSA）的存在、急性细胞排斥（ACR）、感染（尤其是巨细胞病毒（CMV）以及免疫抑制不足[[3], [4], [5]]。在这种情况下，识别能够区分CLAD风险并优化移植后管理的预测性生物标志物至关重要。
在现有的诊断工具中，他克莫司浓度与剂量比值（CDR）可用于确定患者的代谢类型：快速代谢者（CDR低）和慢速代谢者（CDR高）。
快速代谢者和慢速代谢者的他克莫司代谢反应不同，这会影响治疗效果和毒性。关键的区别在于CDR，它反映了他克莫司的代谢情况。CDR低的患者需要更高的日剂量以达到目标谷浓度，从而导致峰值浓度升高和剂量依赖性副作用（如震颤）的风险增加[6]。相反，CDR高的患者他克莫司代谢较慢，需要较低的剂量来维持治疗水平[6]。在临床实践中识别CDR类别可以实现更个性化的免疫抑制方案，从而可能降低毒性同时保持治疗效果[7,8]。
在肾移植受者中，多项研究表明，CDR低可能与以下情况相关：肾移植功能下降[9]、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性增加[10,11]、更严重的移植后并发症[12]，以及最近的肾移植存活率降低[13]和患者死亡率升高[14]。在造血干细胞移植患者中，患者内部的CDR变化也与更高的毒性相关[15]。细胞色素P3A5突变被认为是CDR变异性的重要来源[16,17]，但这种基因分型目前仅针对高风险患者进行。
研究目标
本研究旨在探讨患者代谢类型（通过他克莫司CDR估计）与肺移植受者CLAD发生之间的关系。我们的假设基于之前在肾移植研究中的数据，即快速代谢者接受肺移植后发生CLAD的风险更高。
数据收集
我们进行了一项回顾性、观察性的单中心研究。研究对象为1999年至2020年间在我们中心接受肺移植并接受他克莫司为基础的免疫抑制治疗的成人患者（不包括接受环孢素治疗或间歇性使用他克莫斯的患者）。主要目标是调查移植后9个月（M9）时的他克莫司CDR与CLAD发生之间的相关性。
研究对象描述
在我们的84名患者队列中，按CLAD状态分层，69%（58/84）为男性，移植时的中位年龄为52.5岁[36.6–62.6岁]，中位随访时间为9.6年[IQR: 6.3–12.7年]。大多数患者（66.7%，56/84）接受了双肺移植，其中大部分患者（42.9%，36/84）患有慢性阻塞性肺疾病。50%的患者出现ACR，46.4%（39/84）的患者CMV和Epstein-Barr病毒（EBV）检测呈阳性。
讨论
这项回顾性分析旨在评估CDR作为患者药物代谢的替代指标及其与CLAD发生的关系。我们的主要假设（快速代谢者发生CLAD的风险更高）并未得到结果的支持。
在实体器官移植受者中，他克莫司谷浓度的个体差异已被广泛认可，并与临床结果和不良反应有关[22]。然而，尽管认识到这一点的重要性……
作者贡献声明
昆廷·佩里埃（Quentin Perrier）：资源协调、项目管理、方法学设计、数据调查、数据分析、概念构建、撰写——审阅与编辑、初稿撰写。莱亚·利亚格雷（Léa Liaigre）：软件使用、数据分析、撰写——审阅与编辑、初稿撰写。克里斯特尔·圣雷蒙（Christel Saint Raymond）：数据验证、资源协调、撰写——审阅与编辑。阿曼丁·布里奥（Amandine Briault）：数据验证、资源协调、撰写——审阅与编辑。马蒂厄·鲁斯蒂（Matthieu Roustit）：数据验证、方法学设计、数据分析。
