《Urology》：PARP gene variants and male infertility: A genetic prescriptive from a North-Indian cohort
编辑推荐：
PARP14（rs11719086）显性模型与北印度男性不育风险显著相关（OR=4.41），而PARP15（rs12489170）显性模型呈中度保护作用（OR=0.579）。研究首次揭示PARP家族基因在男性不育中的关联，强调DNA修复机制的重要性及区域特异性筛查的必要性。
Bhawani Sharma | Ruchi Shah | Raju Shankarayan | Ajaz A Bhat | Mukesh Tanwar | Audesh Bhat | Ajay Wakhloo | Rakesh Kumar
印度卡特拉市Shri Mata Vaishno Devi大学生物技术学院
摘要
目的
本研究旨在探讨PARP14（rs11719086）和PARP15（rs12489170）基因变异与北印度查谟和克什米尔地区男性不育风险之间的关联。
方法
本研究共纳入了222名临床诊断为不育的男性和360名健康的可生育对照组。采用TaqMan等位基因鉴别技术对PARP14 rs11719086和PARP15 rs12489170这两个单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型。统计分析时考虑了年龄、BMI、吸烟和饮酒等因素的影响，采用了多变量逻辑回归模型。
结果
在显性模型下，PARP14 rs11719086（G>A）与男性不育风险显著相关（OR = 4.41，95% CI: 2.95-6.58，p = 3.76×10^-13）。相反，PARP15 rs12489170在显性模型下表现出中等的保护作用（OR = 0.579，95% CI: 0.393-0.852，p = 0.006），这表明其可能具有调节作用，但需要在更大规模的队列中进行进一步验证。
结论
这是首次探讨PARP家族基因（PARP14和PARP15）与北印度男性不育关联的研究。我们的发现强调了DNA修复机制在精子发生中的重要性，并支持在研究不足的南亚人群中进行区域特异性的分子筛查，以推进先进的预测诊断和个性化治疗。
引言
全球有超过六分之一的夫妇受到男性不育的影响，占所有不育病例的20%和50%，这成为一个重要的全球健康问题。流行病学估计显示，过去三十年间该问题的发生率持续上升，2019年受影响的男性人数超过5600万，年龄标准化率也显著增加。在印度，不育的患病率因地区而异，查谟和克什米尔地区的比例最高。临床研究表明，原发性和继发性不育是由生物学、环境和行为因素的复杂相互作用引起的，包括精索静脉曲张、感染、梗阻性异常、生活方式以及职业暴露（如高温或污染）。然而，仍有相当一部分病例原因不明，这表明人们对潜在的分子机制了解不足。单基因缺陷、拷贝数变异、线粒体功能障碍、Y染色体微缺失和染色体异常等遗传因素已被广泛认为是导致精子发生失败的关键因素。
精子发生是一个高度复杂的机制，涉及DNA修复、染色质重塑、减数分裂发育和凋亡调控。虽然已有超过2000个基因被证实与此过程相关，但只有少数不育病例能归因于已知的遗传变异，这凸显了现有研究的巨大空白。精子DNA片段化、氧化应激、减数分裂停滞、染色质凝聚不良和受精能力下降都与DNA修复途径的缺陷密切相关。PARP（多聚（ADP-核糖）聚合酶）家族通过ADP-核糖化作用在维持基因组完整性方面起着关键作用。在动物模型中，PARP1和PARP2的缺失会导致减数分裂异常、精子生成异常、精子数量减少和生育能力下降。然而，在男性生殖生物学中，如PARP14和PARP15这样的宏PARP在应激反应信号传导和转录调控中的作用尚未得到充分研究。尽管它们的编码变异（如PARP14 rs11719086和PARP15 rs12489170）已在人群数据库中记录，但它们与不育的潜在关联尚未被研究。
先前的遗传关联研究揭示了PARP基因多态性在男性不育中的重要性，例如PARP1 rs1136410与少精子症和精子发生功能障碍的强烈关联。尽管在南亚人群中已对DNA修复基因变异进行了研究，但在北印度人群中仍缺乏关于PARP多态性的全面研究，这代表了生殖遗传学领域的地理差异。本研究通过探讨参与DNA修复、染色质重塑和生殖细胞凋亡的SNV（rs11719086（PARP14）和rs12489170（PARP15），填补了这一重要信息空白。
患者招募
本研究参与者于2019至2024年间从查谟和克什米尔的政府医院和生育诊所连续招募。入选标准包括经过全面临床评估、精液分析（WHO 2020标准）以及确认至少一年内无法与同一伴侣怀孕的男性不育患者。对照组为年龄匹配、过去五年内自然生育且无不育史、无已知遗传或生殖问题的男性。
结果
研究共纳入582名参与者，其中360名为健康可生育的对照组男性，222名为不育的病例组男性。对照组平均年龄为36.72 ± 5.97岁，病例组平均年龄为31.82 ± 4.23岁。对照组的BMI平均值为22.90 ± 4.02 kg/m2，病例组为23.83 ± 3.81 kg/m2。两组在饮酒习惯上的比例相似（对照组27.5%，病例组25.7%）。其他临床特征在两组间无显著差异。
讨论
PARP14作为单ADP核糖转移酶，调节STAT1/STAT6信号通路，从而影响细胞应激反应。PARP15参与染色质重塑和转录调控，对生殖细胞的生长和分化至关重要。本研究发现了重要的关联，显著推进了我们对PARP家族遗传学的理解。这是首次全面研究这些基因在生殖生物学和医疗保健中的作用。
结论
我们的研究揭示了PARP14 rs11719086和PARP15 rs12489170与南亚印度次大陆男性不育之间的关联，确定PARP14为主要风险因素（OR=4.41），而PARP15具有保护作用。这一发现的意义相当于某些单基因疾病中的遗传关联强度，是迄今为止观察到的最强遗传关联之一。研究结果强烈表明PARP基因在男性生殖中的作用。
资助
Rakesh Kumar博士和Bhawani Sharma感谢印度医学研究委员会（5/10/15/CAR-SMVDU/2018-RBMCH）提供的财政支持。
作者贡献声明
Ajay Wakhloo：撰写、审阅与编辑
Mukesh Tanwar：撰写、审阅与编辑、监督
Audesh Bhat：撰写、审阅与编辑、监督
Bhawani Sharma：撰写、初稿撰写、方法学设计、数据分析
Ruchi Shah：撰写、审阅与编辑
Raju Shankarayan：撰写、审阅与编辑
Ajaz A Bhat：撰写、审阅与编辑、监督、概念构思
Rakesh Kumar：撰写、审阅与编辑、初稿撰写、监督、方法学设计
写作过程中使用的人工智能技术声明
作者在撰写过程中使用了ChatGPT（OpenAI）来提高文本的清晰度和流畅性，并使用Grammarly修正了语法和排版错误。科学内容、数据分析和解释均由作者在彻底审查和批准后完成。使用这些工具/服务后，作者对内容进行了必要的修订，并对出版物的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢所有参与者的贡献。
机构伦理委员会声明
Shri Mata Vaishno Devi大学（SMVDU）的机构伦理审查委员会（IERB）根据IERB编号SMVDU/IERB/22/05批准了本研究。所有参与者的书面同意均已获得，并记录在预先设计好的表格中。机构伦理审查委员会对所有实验研究活动都有明确的标准。
