《Cancer Medicine》：Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor of Survival Outcomes in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Receiving Neoadjuvant Immunotherapy
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本研究旨在评估低成本、易获取的炎症外周血标志物——中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）在预测头颈鳞癌（HNSCC）患者接受新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后生存结局中的预后价值。研究发现，治疗前NLR<4.14的患者，其总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均得到显著改善，且在多变量分析中保持独立相关性。该结果表明NLR有望成为改进患者选择的实用预后生物标志物。
在头颈部，有一种叫做头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的恶性肿瘤，当其发展到局部晚期时，治疗起来颇具挑战性，失败和复发率很高。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）——一种能解除免疫系统“刹车”的抗癌新疗法——已成为治疗复发或转移性HNSCC的标准方案之一。然而，这种“神药”并非对所有人都有效，仅有20%-30%的患者能在两年后保持无病状态。为了更好地筛选出可能受益的患者，并探索在手术等根治性治疗前使用ICI（即“新辅助免疫治疗”）的潜力，临床迫切需要能够预测疗效的生物标志物。
现有的标志物，如PD-L1（程序性死亡配体-1）表达和肿瘤突变负荷（TMB），虽然有用，但存在需要肿瘤组织、检测标准化程度不一、成本高昂等局限。有没有一种更简单、更经济、更容易获取的指标呢？研究人员将目光投向了外周血。中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）是一个反映全身炎症水平的简单比值，在多种实体瘤中已被证明与预后相关。炎症与癌症免疫反应息息相关，高水平的炎症（表现为高中性粒细胞、低淋巴细胞）往往会创造一个免疫抑制的肿瘤微环境，这可能削弱免疫治疗的效果。那么，在HNSCC患者接受新辅助免疫治疗前检测NLR，能否预测他们的长期生存结局呢？这个问题此前尚未在“新辅助”这个特定场景下得到明确解答。
为了回答这个问题，来自托马斯·杰斐逊大学等机构的研究团队开展了一项回顾性研究，成果发表在《Cancer Medicine》期刊上。他们发现，治疗前NLR较低（<4.14）的患者，在接受新辅助免疫治疗后，其总生存期和无病生存期都显著优于NLR较高（≥4.14）的患者。更重要的是，即使在排除了其他影响因素后，低NLR仍然是预测更好生存的独立因素。这项研究提示，这个简单、廉价的血液指标，有望成为帮助医生筛选出最适合接受新辅助免疫治疗的HNSCC患者的实用工具。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们进行了回顾性队列研究，纳入了2017年至2022年间三项关于新辅助免疫治疗（涉及药物Durvalumab±Metformin, Nivolumab±Tadalafil, 或Nivolumab±BMS-986205）的临床试验数据，共97名符合条件的HNSCC患者。其次，利用受试者工作特征（ROC）曲线分析确定了预测生存结局的最佳NLR临界值（4.14）。然后，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型，比较了不同NLR分组患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS），并评估了NLR的独立预后价值。此外，研究还对比了一个未接受新辅助免疫治疗的匹配对照队列（108名患者），以评估NLR预测作用的特异性。最后，对部分患者进行了外周血细胞因子分析，以探索NLR与免疫微环境的相关性。
3.1 患者和临床试验特征
研究共纳入97名患者，平均治疗前NLR为3.54。根据ROC分析确定的临界值4.14，将患者分为高NLR组（24人）和低NLR组（73人）。分析发现，高NLR组患者在免疫治疗后疾病复发的可能性显著更高（29% vs. 9.6%）。然而，两组患者在病理治疗反应（pTR）和免疫相关不良事件（irAE）的发生率上没有显著差异。
3.2 治疗前中性粒细胞-淋巴细胞比率作为生存预测因子
Kaplan-Meier生存分析显示，与高NLR组患者相比，低NLR组患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均显著改善。这种由低NLR带来的生存获益，在不同p16状态、不同类型的新辅助免疫治疗方案或不同病理反应状态的患者亚组中均持续存在。具体分析还发现，无论是对治疗有反应还是无反应的患者，低NLR状态都与更好的OS相关，尤其是在无反应者中，低NLR还与更好的DFS显著相关。
3.3 总生存期和无病生存期预测因子的单变量和多变量分析
在单变量Cox回归分析中，与改善OS相关的因素包括低NLR、低于队列中位数的绝对中性粒细胞计数（ANC）、p16阳性以及pN1-3分期，而与更差OS相关的是pT2+分期。在多变量Cox回归分析中，只有低NLR仍然与改善的OS独立相关。对于DFS，单变量分析显示低NLR、p16阳性、pN1-3分期和低于中位数的ANC与改善的DFS相关，而pT2+分期和AJCC III/IV期与更差的DFS相关。在多变量分析中，低NLR和低于中位数的ANC仍然是DFS的独立预测因子。
3.4 在对照组患者队列中评估中性粒细胞-淋巴细胞比率作为预后标志物
为了检验NLR的预测作用是否特异于新辅助免疫治疗，研究者分析了一个未接受新辅助免疫治疗的对照组（108名患者）。在该对照组中，Kaplan-Meier分析未发现低NLR与高NLR患者在OS或DFS上存在显著差异。这一结果提示，治疗前NLR的预后价值可能特定于接受新辅助免疫治疗的患者群体。
3.5 治疗前后外周细胞因子谱
分析还发现，高NLR和低NLR组患者的外周血细胞因子谱存在差异。例如，在整个队列中，低NLR组患者治疗前的TGFα（转化生长因子-α）以及治疗后的MCP3（单核细胞趋化蛋白-3）和IL-13（白细胞介素-13）浓度显著更高。在特定治疗亚组中也观察到了细胞因子水平的差异，例如在接受Nivolumab（纳武利尤单抗）单药治疗的患者中，低NLR组患者治疗后IL-15水平显著升高，而高NLR组则下降。
本研究得出结论，在接受新辅助免疫治疗的头颈鳞状细胞癌患者中，治疗前较高的中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR ≥ 4.14）是预后不良的独立预测因子，与更差的总生存期和无病生存期显著相关。这种关联在不同p16状态、不同免疫治疗方案以及不同病理反应状态的患者亚组中均保持一致。值得注意的是，这种预测作用在未接受新辅助免疫治疗的对照组患者中并未出现，提示其可能对该特定治疗模式具有特异性。
讨论部分强调了该发现的意义。NLR作为一种低成本、易获取的外周血炎症标志物，反映了全身及肿瘤局部的炎症状态，而炎症与免疫抑制性肿瘤微环境的形成密切相关。高NLR（高中性粒细胞、低淋巴细胞）可能意味着一个更有利于肿瘤生长、更不利于免疫细胞（如CD8+T细胞）发挥抗癌作用的微环境，从而可能削弱免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。研究观察到的细胞因子谱差异（如低NLR组IL-15水平升高）也为理解其背后的免疫学机制提供了线索。尽管本研究未发现NLR与病理治疗反应（pTE）的显著关联，且存在回顾性研究、样本量有限、人群多样性不足等局限性，但其结果首次在新辅助免疫治疗背景下验证了NLR的预后价值。这为未来开发更精准的患者选择工具提供了新方向，鼓励进行更大规模、前瞻性的研究来进一步验证NLR的最佳临界值及其临床实用性，最终有望帮助医生更有效地筛选出最可能从新辅助免疫治疗中获益的头颈鳞癌患者。
