覆盖1万种蛋白质！全新图谱揭示神经退行性疾病的不同亚型

　　

神经退行性疾病（ND）是一组复杂的异质性疾病。各种疾病的分子特征和临床症状相互交织，形成了一张错综复杂的生物学网络。

为了破解这种复杂性，圣裘德儿童研究医院领导的研究团队近日构建出一张泛神经退行性疾病图谱（PanNDA）。这张图谱全面反映了神经退行性疾病的蛋白质组，包括蛋白质水平、修饰和相互作用等信息。

这一资源于3月23日发表在《Cell》杂志上。它提供了一种基于蛋白质的视角，有助于人们更好地了解神经退行性疾病的起源，并助力其诊断和治疗。

神经退行性疾病通常源于蛋白质的错误折叠或积累。这些异常还会破坏蛋白质的结合伴侣、上下游效应因子及相关信号通路。

研究人员利用串联质量标签（TMT）和二维液相色谱串联质谱（LC/LC-MS/MS）技术，对2,279份人类脑组织样本开展了深度蛋白质组学分析。

这些样本代表6种主要的神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（LBD）、帕金森病、血管性痴呆、进行性核上性麻痹以及伴有TDP-43病理的额颞叶变性。

PanNDA整合了全蛋白质组、去污剂不溶性蛋白质组以及翻译后修饰（磷酸化和泛素化）数据，实现了疾病内部和疾病之间的比较。研究人员从全蛋白质组和不溶性蛋白质组中鉴定出超过10,000种蛋白质。

共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院的彭隽敏（Junmin Peng）教授表示：“这些疾病通常被视为单一疾病，但借助PanNDA，我们发现了阿尔茨海默病有三种主要亚型，路易体痴呆有四种亚型，额颞叶变性也有四种亚型。”

分析显示，阿尔茨海默病有三种不同的分子亚型（ST1、ST2和ST3），不同的生物学通路在各个亚型中富集：ST1富含突触信号传导，ST2富含细胞骨架调控，而ST3富含血脑屏障（BBB）运输。

“我们还发现了20多种可作为生物标志物的蛋白质，可将阿尔茨海默病划分成这三种亚型——这对临床诊断具有重要意义，” 他谈道。

研究人员比较了不同疾病之间共有和特有的蛋白质组“指纹”，发现变化最显著的蛋白质在各个疾病间存在差异，只有极少数蛋白质是所有疾病共有的。

他们还构建了网络，将疾病驱动因子与其他受影响的蛋白质关联起来，这样就能对神经退行性疾病及其亚型进行比较和区分。 

共同通讯作者、西奈山伊坎医学院的张斌（Bin Zhang）教授表示：“蛋白质网络分析不仅揭示了每种疾病中蛋白间相互作用的整体景观，还揭示了局部互作子网络和关键的候选驱动蛋白。高预测性的蛋白质子网络和驱动蛋白代表了治疗干预的潜在靶点。”

“我们鉴定出所有已知的主要聚集蛋白，但借助我们的数据，我们可以将这些蛋白质与同步发生变化的其他蛋白相关联，”彭教授指出。“这是首个真正意义上的大规模深度分析，覆盖大脑中超过1万种蛋白质。”

PanNDA也为未来研究提供了重要资源。“在我们鉴定出的蛋白质中，大约有80%此前从未在神经退行性疾病的背景下开展过研究。同时还有许多新的组分和通路有待探索和鉴定，” 彭教授说。

PanNDA图谱目前已发布在交互式网站（https://penglab.shinyapps.io/pannda）上，可供研究人员使用。