《Molecular Psychiatry》：Interventions for negative symptoms in schizophrenia: efficacy and clinical interpretability in a meta-analysis of 451 randomized controlled trials
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本综述对精神分裂症谱系障碍的顽固性核心症状——阴性症状的干预研究进行了迄今为止最全面的荟萃分析。通过整合451项随机对照试验数据，研究发现抗生素、综合性社会心理干预、抗抑郁药、体力活动、经颅电流刺激和免疫调节剂等六类辅助干预措施显示出具有临床意义的改善效果，并首次基于临床总体印象量表建立了量化评估阈值（SMD ≥ 0.457）。文章为未来开发个性化、可推广的治疗方案提供了关键循证依据。
阴性症状是精神分裂症谱系障碍中最具致残性的特征之一，包括意志减退、快感缺乏、社交退缩、情感迟钝和言语贫乏。这些症状通常出现早、持续久，并严重损害患者的生活质量、目标导向行为及社会职业功能。尽管治疗选择众多，阴性症状的治疗仍是临床面临的巨大挑战。近期一篇发表于2026年的系统综述与荟萃分析，对截至2024年底的相关研究进行了全面梳理，旨在评估各类干预措施的疗效与临床意义。
研究方法
该研究遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）指南，系统检索了PsycINFO和Web of Science等数据库。纳入了451项随机对照试验，共计42,566名参与者。干预措施被分为五大类：抗精神病药、其他药物、脑刺激、社会心理干预和生活方式干预，进而细分为27个亚类。主要结局指标是采用验证量表（如PANSS、SANS）评估的阴性症状严重程度变化，以标准化均数差表示。研究的关键创新在于，通过分析SMD与临床总体印象-严重度量表改善程度之间的回归关系，首次确定了具有临床意义的SMD阈值（≥ 0.457），使得统计显著性能够与实际的临床获益相关联。
临床意义阈值的建立
研究通过对122项同时报告了CGI-S（临床总体印象-严重度量表）数据试验的分析，发现SMD与CGI-S改善之间存在中度至高度相关。由此估算出，当治疗组与对照组在CGI-S上的改善差异达到1分时，对应的SMD约为0.457。这个阈值为后续评估各种干预措施的“临床意义”而非仅仅“统计意义”提供了客观标尺。
主要发现：哪些干预显示了临床意义？
在针对高质量研究（共214项）的分析中，有两个“类别-随访时间”组合（中期随访的生活方式干预和其他药物干预）以及六个干预亚类显示出了超过上述阈值的临床意义效应值。
- 1.
抗生素：效应值最高（SMD = 0.95），主要包括米诺环素和D-环丝氨酸，其作用可能与抗炎、抗氧化及调节NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体功能有关。
- 2.
综合性社会心理干预：效应值达0.93。这类干预通常结合了认知行为疗法、认知矫正、动机性访谈和家庭治疗等多种策略，但研究异质性较大。
- 3.
抗抑郁药：效应值为0.76，包括SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）、度洛西汀等。需注意阴性症状与抑郁症状存在重叠，评估时需仔细鉴别。
- 4.
体力活动：效应值为0.68，涵盖体育锻炼、舞蹈/运动疗法等，是一种成本效益高、易于推广的非药物干预。
- 5.
经颅电流刺激：效应值为0.52，主要指经颅直流电刺激。尽管不同研究的刺激参数（如靶区、强度）存在差异，但仍显示出积极效果。
- 6.
免疫调节剂：效应值为0.47，证据质量评级为“高”。包括阿司匹林、塞来昔布、芬戈莫德等，支持了神经炎症在阴性症状病理机制中的作用。
值得注意的是，绝大多数有效的非抗精神病药干预都是作为抗精神病药的辅助治疗。而第二代抗精神病药作为单药治疗时，虽显示出稳定的中度效应，但未达到临床意义阈值。
从基线改善的百分比
另一个评估临床意义的角度是计算症状从基线改善的百分比。将SANS分数转换为PANSS分数后分析发现，仅“综合性社会心理干预”亚类的改善百分比（28.61%）达到了预先设定的27%的临床意义阈值。免疫调节剂、中枢兴奋剂、抗生素和艺术疗法等亚类的改善也超过了20%。
证据质量与局限性
尽管上述发现令人鼓舞，但必须谨慎解读。通过GRADE（推荐、评估、发展和评价分级）体系对证据质量进行评估发现，在六个有效的亚类中，仅免疫调节剂的证据质量为“高”，抗抑郁药和抗生素为“中”，经颅电流刺激为“低”，而综合性社会心理干预和体力活动的证据质量“极低”。研究间的高度异质性是主要局限，这可能源于患者人群、干预方案和评估工具的差异。此外，氯氮平和电休克疗法这两种对精神分裂症最有效的治疗，因缺乏足够数量对比非活性对照的试验而未被纳入本荟萃分析。
对未来研究与临床实践的启示
这项荟萃分析指明了未来研究方向。首要任务是开展大规模、长期、高质量、以前阴性症状为主要结局的随机对照试验。使用BNSS（简明阴性症状量表）或CAINS（阴性症状临床评估访谈）等维度特异性评估工具，有助于更精确地测量阴性症状核心领域，并将其与抑郁、药物副作用等症状区分开。
对临床实践而言，虽然结果尚不足以形成强推荐，但为个体化治疗提供了思路。对于以动机缺乏和社交退缩为主的患者，可以考虑在稳定抗精神病药治疗的基础上，尝试添加具有中等证据支持的抗抑郁药或阿司匹林等免疫调节剂。综合性社会心理干预，尤其是团体形式，可能有助于改善社交功能。体力活动则因其可及性和安全性，可作为广泛推荐的基础干预措施。
结论
总而言之，这项全面的荟萃分析为精神分裂症阴性症状的治疗领域提供了重要的循证概览。它确认了几类辅助干预措施具有产生临床意义获益的潜力，特别是针对神经炎症和神经可塑性的干预策略。然而，普遍较低的证据质量和显著的研究异质性提示，目前仍缺乏一种普适、高效的一线治疗方案。未来的突破有赖于更严谨的试验设计、基于生物标志物的患者分层以及跨学科整合的治疗策略，最终目标是为此长期未满足的临床需求找到可靠、个性化且可推广的解决方案。
