《Nature Communications》：GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis
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每年全球约130万例人工关节置换患者中，有8万人面临无菌性松动这一主要失效难题，其核心驱动因素是种植体周围纤维化。为此，研究者聚焦于瘦素受体阳性骨骼细胞表达的GREM1蛋白，开展了其在调控上述病理过程中的作用与机制研究。结果表明，条件性敲除LEPR?细胞中的Grem1基因可显著减轻纤维化并增强骨生成，其机制与上调BMP/WNT通路活性相关。更为重要的是，关节腔内注射GREM1中和抗体可预防并逆转小鼠模型中的纤维化进程，同时促进骨形成。这项研究为防治关节植入物无菌性松动提供了极具前景的靶向治疗新策略。
在当代骨科与重建外科领域，人工关节置换术无疑是改善终末期关节疾病患者生活质量的一项里程碑式技术。然而，光辉成就的背后隐藏着一个长期且棘手的挑战——植入物的失效。在全球范围内，每年大约有130万例人工关节被植入人体，但其中约有8万名患者会不幸地面临植入物松动的问题。这种松动绝大多数并非由细菌感染引起，因此被称为“无菌性松动”，它已成为导致植入物远期失败、迫使患者承受二次翻修手术痛苦的首要原因。究其根本，种植体周围异常增生的纤维结缔组织，即纤维化，是驱动无菌性松动进程的核心病理环节。这种纤维组织像一层顽固的“隔离带”，阻碍了植入物与宿主骨骼之间形成直接、牢固的骨性结合（即骨整合），最终导致植入物发生微动乃至失效。那么，究竟是什么细胞、何种分子在幕后主导着这一有害的纤维化程序？能否找到关键靶点，将病理性的纤维形成扭转为有益的骨生成？这成为了领域内亟待破解的科学与临床难题。
近日，一项发表在《Nature Communications》上的研究为这一难题带来了突破性见解。该研究将目光投向了骨骼系统中一群表达瘦素受体（Leptin Receptor, LEPR）的基质细胞。这群细胞是已知的骨骼祖细胞和调节细胞，在骨代谢与骨髓微环境调控中扮演多重角色。研究人员发现，一个名为Gremlin-1（GREM1）的蛋白，作为骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein, BMP）信号通路的内源性拮抗剂，在种植体周围的LEPR?细胞中特异性高表达。这提示GREM1可能是连接LEPR?细胞与纤维化过程的一个关键分子开关。为了验证这一猜想，研究者们进行了一系列精巧的实验。
研究者综合运用了条件性基因敲除小鼠模型、组织转录组学（RNA-seq）分析、细胞信号通路功能验证以及治疗性中和抗体干预等多种关键技术方法。其中，研究构建了在LEPR?细胞中特异性敲除Grem1基因的小鼠模型，并建立了标准的股骨内植入物模型来模拟临床无菌性松动。人体样本分析则使用了来自翻修手术患者的种植体周围纤维膜组织，以证实临床相关性。
GREM1在人与小鼠种植体周围纤维化的LEPR?细胞中高表达
研究人员首先在动物模型和临床患者样本中进行了确认。在小鼠的股骨植入物周围形成的纤维膜中，以及从人工关节无菌性松动翻修手术患者体内获取的纤维膜组织中，他们均检测到表达LEPR的细胞群存在。更重要的是，这些细胞中的GREM1表达水平显著上调。这首次将LEPR?细胞、GREM1与临床意义上的种植体周围纤维化病理场景直接关联起来。
条件性敲除LEPR?细胞中的Grem1可减轻纤维化并促进成骨
为了探究GREM1的功能，研究团队使用了LEPR-Cre; Grem1fl/fl条件性基因敲除小鼠。将其与对照小鼠同时植入股骨髓内钉后进行比较分析。结果令人振奋：在敲除小鼠体内，种植体周围的纤维组织面积显著减少，而新生骨面积明显增加。这意味着，特异性消除LEPR?细胞来源的GREM1，能够成功地将组织愈合反应从“纤维化”主导转向“成骨”主导，从而在体内直接证实了GREM1是调控这一平衡的关键负向因子。
Grem1缺失通过上调BMP和WNT信号通路驱动成骨、抑制纤维化
机制层面的探索揭示了现象背后的信号网络。对植入物周围组织进行转录组测序分析发现，在Grem1敲除的条件下，与BMP信号通路和WNT信号通路相关的基因集显著富集且活性上调。已知BMP和WNT通路都是强有力的促骨生成信号。进一步的体外细胞功能实验证实，从敲除小鼠中分离的LEPR?细胞，其成骨分化能力增强，而向成纤维细胞分化的潜能降低。这些数据表明，LEPR?细胞中GREM1的缺失，解除了其对BMP等促骨生成信号通路的抑制，从而重塑了细胞命运，使其更倾向于分化为成骨细胞而非成纤维细胞，从分子和细胞层面解释了体内表型变化的原因。
抗GREM1中和抗体可预防并逆转小鼠的种植体周围纤维化
最后，研究迈出了向临床转化关键的一步——治疗性验证。研究人员合成了一种能够特异性中和GREM1蛋白功能的抗体（anti-GREM1）。在植入手术后的不同时间点，向小鼠的关节腔内注射该中和抗体。结果显示，无论是作为预防性治疗（术后早期开始给药）还是作为治疗性干预（在纤维化已形成后开始给药），抗GREM1抗体均能有效减少种植体周围的纤维组织，并同步增加新生骨量。这一实验不仅重复了基因敲除的表型，更以药理学手段证明，靶向GREM1是一种可行且有效的治疗策略，兼具预防和治疗双重潜力。
综上所述，本研究系统性地阐明了一条调控关节植入物周围组织愈合方向的关键病理通路：种植体微环境激活了周围LEPR?细胞，使其高表达BMP拮抗剂GREM1；高水平的GREM1抑制了有益的BMP和WNT信号通路，从而驱动LEPR?细胞向成纤维细胞分化，导致纤维组织增生和骨整合失败，最终引发无菌性松动。反之，通过基因或抗体手段抑制GREM1，可释放被抑制的促骨生成信号，引导组织修复向骨生成方向进行。这项研究的结论具有多重重要意义。首先，它在细胞和分子水平上深化了对无菌性松动核心机制的理解，明确了LEPR?细胞及其表达的GREM1是之前未被充分认识的关键调控节点。其次，研究提出了一个极具前景的靶向治疗新策略，即通过局部递送GREM1中和抗体来防治无菌性松动。这种策略具有精准靶向、局部用药副作用风险低、且能同时促进“抑纤维化”和“促成骨”双重益处的优势。它为每年数以万计面临翻修风险的患者带来了新的希望，也为未来开发用于提高植入物长期存活率的生物活性涂层或辅助疗法奠定了坚实的理论基础。
