PNAS：新研究发现胶质母细胞瘤的隐藏驱动因子

　　

CD47是一种关键的先天免疫检查点，可以抑制髓系细胞的吞噬作用并促进肿瘤免疫逃逸，但抗CD47疗法在胶质母细胞瘤中的效果不佳。

澳大利亚阿德莱德大学的研究人员近日发现，CD47在促进癌症进展方面发挥着此前未知的作用，且独立于免疫调节，这有望带来更有效的治疗方法。

胶质母细胞瘤（GBM）很难治疗，大多数患者确诊后的生存期不足18个月。目前的治疗方法（包括手术、放疗和化疗）效果有限，癌症几乎总是会复发。

这项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的新研究表明，CD47也在肿瘤细胞内部发挥直接作用，帮助肿瘤细胞生长、移动并侵袭周围的脑组织。

共同通讯作者、阿德莱德大学的Nirmal Robinson博士称：“我们早就知道 ，CD47的作用类似一种‘别吃我’的信号，帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。” 

“但我们发现，CD47的作用远不止于此；它实际上正在驱动癌症的扩散和生长。”

研究人员发现，CD47在胶质母细胞瘤的侵袭边缘区富集，这些区域负责将癌症扩散到健康的脑组织。CD47水平较高的患者生存预后明显较差。

通过体外和体内实验，他们证实去除或阻断CD47可显著减少肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。缺乏CD47的肿瘤生长速度较慢，在某些情况下，动物模型的生存时间几乎翻了一番。

即使在没有免疫细胞的情况下，这些效应仍会发生，这证明了CD47除了促进免疫逃逸之外，还发挥着强大的促肿瘤作用。

研究人员还鉴定出一种名为ROBO2的重要蛋白质，它在CD47下游发挥作用，参与胶质母细胞瘤的生长和扩散。他们发现，CD47能保护ROBO2，避免其在细胞内被降解。它通过隔离E3连接酶ITCH来实现这一点，阻止了ROBO2的泛素化和降解。

“从本质上讲，CD47保护了ROBO2，使其得以积累并推动肿瘤进展，”共同领导这项研究的Ruhi Polara博士表示。“当我们去除CD47时，ROBO2就会被降解，癌细胞也就丧失了生长和侵袭的能力。”

这些发现将CD47重新定义为胶质母细胞瘤可塑性的驱动因子，并凸显了CD47-ROBO2轴作为治疗靶点的价值。

尽管目前已在其他癌症的临床试验中测试过CD47靶向疗法，但它们在胶质母细胞瘤中的疗效有限。新研究表明，直接靶向CD47-ROBO2通路或破坏ROBO2的稳定性或许是一种更有效的策略。

“通过了解这种机制，我们现在有了新的靶点可供深入探索，” Polara博士谈道。“这有望帮助人们开发出专门阻断肿瘤扩散能力的疗法，而肿瘤扩散是治疗胶质母细胞瘤时面临的最大挑战之一。”

研究还强调，在开发癌症治疗方法时，不应局限于免疫系统。

“这项研究改变了我们对CD47的认知。它不仅是一个免疫检查点，本身也是肿瘤生物学的核心调节因子，” Robinson博士指出。