《Cells》：Cell–Cell Interactome-Based Pathogenesis and Therapies for Osteosarcoma
Sriya Neelam,
Abdulaziz Hakeem,
Yang Yang and
Shuying Yang
编辑推荐：
本文系统综述了骨肉瘤（OS）中肿瘤与微环境内细胞（内皮细胞、成纤维细胞、间质基质细胞、免疫细胞、破骨细胞等）的动态互作。通过直接接触、可溶性因子和胞外囊泡介导的复杂网络，这些交互驱动了肿瘤进展、化疗耐药和转移。文章剖析了其分子机制，并探讨了靶向肿瘤微环境的个性化治疗新策略。
骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是最常见于儿童和青壮年的原发性恶性骨肿瘤。虽然传统的手术联合化疗是主要手段，但长期生存率在过去几十年提升甚微，这主要归因于肿瘤的高度异质性和频繁的远处转移。越来越多的证据表明，骨肉瘤的进展不仅由肿瘤细胞自身决定，更受到肿瘤微环境内复杂细胞间相互作用的关键驱动。本文将深入探讨这些相互作用如何塑造骨肉瘤的恶性命运。
骨肉瘤进展中的细胞间相互作用
2.1 间充质谱系细胞与骨肉瘤的交流
2.1.1 内皮细胞
血管内皮细胞不仅是运输管道，更是骨肉瘤的活跃“帮凶”。它们通过释放可溶性因子和胞外囊泡，与肿瘤细胞“对话”，塑造支持性生态位。内皮细胞来源的外泌体可通过激活Notch通路，上调骨肉瘤细胞的干细胞标志物OCT4和SOX2，赋予其更强的自我更新和侵袭能力。反过来，肿瘤细胞也积极招募和改造内皮细胞，例如，肿瘤细胞分泌的VEGF-C能刺激内皮细胞产生一氧化氮，进而促进内皮增殖，形成放大肿瘤血管生成的恶性循环。更令人惊讶的是，在缺氧条件下，部分骨肉瘤细胞甚至可以“变身”为内皮样细胞，表达CD31、CD34等标志物，亲自参与血管形成，这种现象被称为血管生成拟态，是肿瘤对抗抗血管治疗的重要逃逸机制。
2.1.2 癌相关成纤维细胞
癌相关成纤维细胞是肿瘤微环境中的“建筑大师”和“信号中转站”。它们大量分泌IL-6、IL-8、TGF-β等细胞因子，像“信使”一样直接促进骨肉瘤细胞的增殖、运动和存活。同时，CAFs通过分泌和交联胶原蛋白、纤连蛋白，重塑细胞外基质，形成致密而有序的“高速公路”，引导肿瘤细胞迁移，并构成一道物理屏障，阻碍免疫细胞的渗透和攻击。CAFs还能通过其分泌的外泌体，将miR-1228等微小RNA传递给肿瘤细胞，抑制迁移抑制因子SCAI，从而“解锁”肿瘤细胞的运动能力。
2.1.3 间质基质细胞
间质基质细胞是肿瘤微环境中的“多面手”。它们来源多样，包括骨髓来源的MSC以及从骨肉瘤中分离出的具有干细胞特性的OSDC。这些细胞通过分泌IL-6、BDNF等因子，不仅直接刺激肿瘤生长，还能促进神经出芽，间接支持肿瘤进展。在酸中毒等环境压力下，MSCs会被“重编程”为促癌表型，分泌更多含有特定miRNA和蛋白质的外泌体，帮助肿瘤细胞适应恶劣环境，实现代谢重组和存活。MSCs的功能具有高度可塑性，并能作为药物载体精准递送治疗物质。
2.2 免疫细胞与骨肉瘤的交流
2.2.1 中性粒细胞
肿瘤相关中性粒细胞是战场上的“双面间谍”。它们能形成中性粒细胞胞外诱捕网，像一张“网”一样捕获循环肿瘤细胞，促进其在血管壁的黏附和远处器官的定植。NETs中的弹性蛋白酶还能剪切细胞周期蛋白E1，直接推动肿瘤细胞增殖。此外，高水平的全身性炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值，常常预示更差的治疗效果。
2.2.2 巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞是微环境中的“调停者”，但常常被肿瘤“策反”。M2型TAMs通过分泌IL-8激活肿瘤细胞的FAK信号，促进其迁移。更重要的是，TAMs分泌的胰岛素样生长因子1能够支持骨肉瘤干细胞的自我更新，这是肿瘤复发和耐药的关键根源。此外，TAMs还通过外泌体“快递”miR-221-3p给肿瘤细胞，抑制SOCS3，从而激活JAK2/STAT3这条著名的促生存信号通路。它们还通过表达PD-L1等免疫检查点分子，直接抑制细胞毒性T细胞的功能，为肿瘤打造“免疫豁免”区。
2.2.3 淋巴细胞
作为本应杀伤肿瘤的主力军，淋巴细胞在骨肉瘤微环境中常常“有心无力”。肿瘤细胞高表达ABCB1等药物外排泵，不仅导致化疗耐药，也减少了能激活免疫细胞的信号分子释放。同时，肿瘤分泌的IL-22在激活自身STAT3通路促进生长的同时，却抑制了T细胞的增殖和杀伤功能。免疫检查点分子如HHLA2、TIGIT的高表达，更是给T细胞戴上了“紧箍咒”，导致其功能耗竭。尽管CAR-T等新型免疫疗法展现出潜力，但如何让这些“精兵”成功浸润并被肿瘤并维持活性，仍是巨大挑战。
2.3 破骨细胞
在骨肉瘤的“主场”——骨骼中，破骨细胞扮演着“拆迁队”的角色。它们受肿瘤细胞分泌的RANKL等因子过度激活，疯狂破坏骨组织。这一过程不仅为肿瘤膨胀腾出物理空间，更从骨基质中释放出大量储存的生长因子，反过来“滋养”肿瘤。单细胞测序发现，存在一类高表达增殖标志物MKI67的破骨细胞亚群，与肿瘤细胞的交流尤为密切，促骨吸收能力更强。肿瘤细胞也通过外泌体递送miR-501-3p等分子，主动“遥控”破骨细胞的分化和功能，形成破坏性的“恶性循环”。
骨肉瘤的治疗抵抗
上述细胞间相互作用，是骨肉瘤对常规化疗、靶向治疗甚至免疫治疗产生抵抗的核心原因。
内皮细胞通过上调肿瘤细胞上的游离脂肪酸受体，帮助其抵抗顺铂的杀伤。CAFs在化疗后反而变得更加活跃，它们重塑的致密基质像“铜墙铁壁”，将化疗药物和免疫细胞阻挡在外。CAFs分泌的外泌体miR-22-3p能抑制肿瘤细胞的铁死亡，一种重要的细胞死亡方式，从而产生耐药。TAMs和TANs则通过提供生存因子、抑制免疫应答，为肿瘤细胞构建“保护罩”。破骨细胞导致的骨破坏，会激活一系列促生存信号通路。而肿瘤干细胞的存在，本身就对多种治疗不敏感。
骨肉瘤的转移扩散
转移是骨肉瘤患者死亡的主因，而这个过程犹如一场精心策划的“联合行动”。
在原发部位，CAFs和TAMs分泌的因子诱导肿瘤细胞发生形态和分子改变，使其获得迁移和侵袭能力。内皮细胞和肿瘤细胞自身的血管生成拟态，为肿瘤细胞进入循环系统打开了“大门”。进入血液后，NETs像“锚”一样帮助循环肿瘤细胞黏附在远处血管壁。在肺等转移靶器官，先期到达的TAMs、MDSCs等免疫细胞已被原发肿瘤释放的信号“驯化”，提前营造出免疫抑制和营养丰富的“前转移生态位”，欢迎并支持肿瘤细胞的定植与生长。破骨细胞介导的骨吸收，同样为肿瘤细胞逃离骨骼、进入全身循环提供了便利。
整合的信号通路与非编码RNA调控
PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin、NF-κB等经典信号通路在骨肉瘤中被异常激活，而肿瘤微环境中的各种细胞因子正是这些通路的重要激活剂。近年来研究发现，非编码RNA在此网络中扮演着“指挥家”和“信使”的关键角色。microRNA、长链非编码RNA、环状RNA不仅能在肿瘤细胞内调控基因表达，更能被包装进外泌体，在细胞间穿梭传递信息，远程“操控”微环境中其他细胞的行为，协调血管生成、免疫逃逸和转移前微环境形成。
骨肉瘤的治疗策略展望
面对如此复杂的局面，未来的治疗必须是“组合拳”和“精准打击”。
基于下一代测序和液体活检的精准诊断，是实施个性化治疗的前提。在传统化疗基础上，联合使用针对上述关键通路（如PI3K/AKT/mTOR、VEGF）的靶向药物、针对免疫检查点（如PD-1、TIGIT）的抑制剂，是当前临床探索的重点。更有前景的策略是直接靶向肿瘤微环境本身：例如，使用CAR-T或双特异性抗体重振耗竭的T细胞；开发药物破坏CAFs或逆转TAMs的促癌表型；利用RANKL抑制剂（如地舒单抗）或双膦酸盐（如唑来膦酸）抑制破骨细胞活性。纳米载药系统能提高药物在肿瘤部位的富集，减少全身副作用。同时，调节细胞自噬、靶向肿瘤代谢弱点等新兴策略也显示出潜力。
总之，骨肉瘤不再被视为一种孤立的肿瘤细胞团，而是一个由多种细胞类型通过复杂网络相互沟通、共同进化的“生态系统”。攻克骨肉瘤的钥匙，或许就在于解码这个生态系统内的“对话”，并开发出能同时靶向“对话各方”的联合治疗策略。这标志着骨肉瘤治疗理念从“杀伤肿瘤”到“管理生态”的深刻转变。
