综述：放射性标记铁基纳米材料在癌症诊断与治疗中的应用

《International Journal of Nanomedicine》：Radiolabeled Iron-Based Nanomaterials for Cancer Diagnosis and Therapy

这篇综述系统性阐述了放射性标记铁基纳米材料在癌症诊疗领域的最新进展。文章聚焦于三大核心：放射性标记方法（包括表面标记、内部掺杂与界面工程）、多模态成像（如PET/MRI、SPECT/MRI）及其与放疗的结合治疗（如光热治疗PTT、磁热疗MHT、免疫治疗IT、化学动力治疗CDT）。铁基纳米材料凭借其优异的生物相容性、多功能的诊疗一体化和临床转化潜力，为克服传统癌症诊疗方法的局限提供了创新策略，是未来肿瘤精准诊疗极具前景的平台。

　　

放射性标记铁基纳米材料在癌症诊疗领域的最新进展

前言

癌症是全球主要致死原因之一，传统的诊断和治疗方法面临着诸多挑战，如肿瘤异质性、耐药性和副作用。近年来，铁基纳米材料因其优异的功能性、良好的生物相容性和多功能整合潜力而备受关注。放射性核素与纳米材料的结合，通过实现靶向递送、可控释放和协同联合治疗，为精准诊断和有效治疗癌症带来了新机遇。本综述旨在系统阐述放射性标记铁基纳米材料在癌症诊疗领域的最新研究进展、关键技术与未来挑战。

放射性核素在纳米材料中的标记策略

设计放射性纳米药物的一个关键因素是放射稳定性，即放射性核素在储存、施用和递送至靶点过程中与材料的牢固结合。标记策略主要根据放射性核素在材料中的位置分为三类：表面标记、内部掺杂和界面工程。

表面标记

表面标记是将放射性核素固定在材料表面的方法，包括直接表面标记和间接表面标记。直接方法中，放射性核素通过化学键（如配位键）直接与材料表面的化学基团（如Fe₃O₄的-OH、-SH等）结合。这种方法操作简单高效，但可能需要高温条件。间接标记则需要引入螯合剂或前体基团，这又分为使用螯合剂标记（针对金属放射性核素）和使用前体基团标记（针对非金属放射性核素）。螯合剂可分为无环/线性螯合剂和大环螯合剂，后者通常能提供更稳定的配位环境。理想的螯合剂应在温和条件下发挥作用，并在生物系统中表现出足够的动力学惰性和热力学稳定性。例如，双功能螯合剂（BFCs）可同时结合纳米颗粒和螯合金属放射性核素，提高标记效率。对于非金属放射性核素（如¹⁸F、¹²⁴I），通常通过其与材料表面配体上反应性官能团的共价连接来实现标记。

内部掺杂

内部掺杂是通过一步合成法，将含放射性核素的前体与“冷”纳米材料前体混合反应，使放射性核素掺入纳米材料的晶格内部。这种方法可有效防止放射性核素浸出，放射化学稳定性高。同位素交换是内部掺杂的一种形式，涉及用放射性核素替换纳米材料上的稳定元素。这种方法操作简单，但文献报道相对较少。

界面工程

界面工程将放射性核素锚定在纳米材料与配体之间的界面上。例如，通过双膦酸盐功能化的聚乙二醇（PEG）衍生物，其双膦酸基团既能螯合放射性核素（如^99mTc），又能作为锚定基团实现表面PEG化，从而将放射性核素固定在相邻PEG配体的磷酸基团之间。

比较与挑战

直接表面标记（如热诱导标记HIR）简单且无需外源螯合剂，但条件可能苛刻。通过螯合剂间接标记可为金属放射性核素提供高稳定性，但增加了分子复杂性。内部掺杂通过将核素锁在晶格内而具有最高的稳定性，适合长期追踪或治疗，但合成复杂且修饰灵活性降低。界面工程巧妙地将标记与表面修饰结合，在温和条件下提供稳定性和功能性，但标记产率可能不一。最佳选择取决于具体的放射性核素、预期应用、所需稳定性以及对额外表面功能化的需求。

核医学相关的多模态成像

单一的成像模态各有局限，多模态成像结合了不同技术的优势，为肿瘤诊断提供了新机会。放射性标记的铁基纳米材料，凭借其优异的生物相容性和磁学性能，已被设计开发为多模态成像探针，以提高成像性能。

SPECT或PET/MRI双模态成像

MRI具有高空间分辨率和深层组织穿透能力，但成像灵敏度有时受限。SPECT或PET则具有高灵敏度，可提供生理和分子信息。将两者结合，可实现优势互补。铁氧化物纳米材料因其高弛豫率、优异的对比增强能力和低毒性，在此类双模态成像中应用广泛。例如，^99mTc是最常用的SPECT核素，通过双膦酸盐与超小超顺磁氧化铁纳米颗粒（USPIOs）结合，可用于T1加权MRI-SPECT成像。而PET核素如⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、¹⁸F、⁸⁹Zr等，通过与螯合剂（如DOTA、NOTA）结合标记到铁基纳米颗粒上，可实现高灵敏度的PET/MRI成像，用于前列腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤的靶向与定量成像。

99mTc标记的Fe₃O₄纳米颗粒及其在肿瘤微环境GSH触发下形成颗粒聚集体的示意图。">

68Ga-DOTA-IO-GUL纳米颗粒用于PSMA阳性前列腺癌的PET/MRI双模态靶向成像。">

PET/荧光双模态及多模态成像

荧光成像，特别是近红外二区（NIR-II）成像，具有高时空分辨率和较深的组织穿透力。将放射性标记的铁基纳米材料与荧光染料结合，可构建PET/荧光双模态成像探针。此外，研究人员还开发了三模态（如PET/NIRF/MRI、PET/PAI/MRI）甚至四模态（PET/NIRF/PAI/CT）成像探针，以整合更多成像模式的优势，获得互补的诊断信息。例如，将⁶⁴Cu-DOTA和Cy5.5双标记的人血清白蛋白（HSA）包覆的氧化铁纳米颗粒可用于U87MG肿瘤模型的PET/NIRF/MRI三模态成像。

用于癌症治疗的纳米材料应用

铁基纳米材料因其功能多样性和生物安全性，在癌症治疗中扮演着关键角色。放射性标记进一步赋予了其治疗功能，可实现靶向放射治疗（TRT）并与其他治疗方式协同。

靶向放射治疗（TRT）

TRT通过将放射性核素特异性递送至肿瘤相关靶点进行治疗。结合MRI的成像引导，可实现诊疗一体化。例如，一种用透明质酸包覆、标记有¹⁷⁷Lu并修饰有二苯并环辛炔（DBCO）的氧化铁纳米药物，通过膀胱灌注和生物正交点击反应靶向膀胱癌细胞，实现了MRI可视化的靶向治疗，显著抑制了肿瘤生长。

177Lu靶向放射治疗的铁氧化物纳米探针示意图。">

放疗与光热治疗（PTT）的结合

PTT利用光热剂在近红外光照射下产生热量杀死肿瘤细胞。将其与放疗结合可显著增强疗效。例如，⁶⁴Cu标记的FeSe₂/Bi₂Se₃复合纳米片，在体内显示出高效的肿瘤蓄积，近红外激光和X射线照射的联合应用实现了协同的肿瘤消融。

2/Bi₂Se₃复合纳米结构用于多模态成像和光热-放射联合治疗。">

放疗与磁热疗（MHT）的结合

MHT利用交变磁场下磁性纳米材料产生的热量杀死肿瘤细胞。与放疗结合可发挥协同作用。例如，将¹³¹I标记的抗AFP单克隆抗体与PEI-Mn_0.5Zn_0.5Fe₂O₄纳米颗粒结合，用于肝癌的基因、放射核素和热疗多模态靶向治疗。

放射性核素疗法增强的切伦科夫光动力治疗（PDT）

传统PDT依赖外部光源，组织穿透深度有限。切伦科夫辐射（CR）诱导的PDT利用放射性核素衰变产生的切伦科夫发光来激活光敏剂，无需外源光。例如，⁸⁹Zr标记的(Zn_0.4Mn_0.6)Fe₂O₄纳米颗粒表面结合光敏剂TCPP，在外加磁场引导下富集于肿瘤，通过⁸⁹Zr产生的CR激活TCPP产生单线态氧，实现磁靶向增强的CR-PDT。

放疗与免疫治疗的结合

放疗可与免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1抗体）联用，在杀伤肿瘤的同时激活抗肿瘤免疫反应。例如，¹³¹I、¹⁷⁷Lu等核素通过无螯合剂方式标记到单宁酸铁（FeTA）纳米颗粒上，并与咪喹莫特（TLR7激动剂）共同负载于水凝胶中，联合抗PD-L1治疗，有效激活了CD8⁺T细胞免疫反应，抑制了结肠癌转移瘤生长。此外，¹³¹I标记的超小铁纳米颗粒（USINPs）与抗PD-L1抗体的组装体，可通过诱导铁死亡和放疗增敏，并结合免疫检查点阻断，产生强大的抗肿瘤免疫力。

131I-抗PD-L1与超小铁纳米颗粒组装体通过诱导铁死亡、放射治疗和免疫检查点阻断实现协同抗肿瘤治疗。">

放射性核素疗法增强的化学动力治疗（CDT）

CDT利用芬顿或类芬顿反应，将肿瘤微环境（TME）中的H₂O₂转化为高毒性的羟基自由基（·OH）杀伤肿瘤细胞。其效率受Fe³⁺/Fe²⁺循环速率限制。放射性核素衰变可产生水合电子等，促进Fe³⁺向Fe²⁺的转化，从而增强CDT。例如，¹²⁵I标记的铁基金属有机框架（MOF）纳米颗粒（MIL-88B(Fe)），其多孔结构可富集H₂O₂，同时¹²⁵I持续产生的水合电子加速了Fe³⁺/Fe²⁺循环，导致·OH产量增加，在胰腺癌模型中显示出强大的抗肿瘤效果。

125I-MIL-88B(Fe) NPs介导的芬顿反应中Fe³⁺/Fe²⁺转化，从而加速·OH产生并通过ROS/MAPK/p53通路增强CDT。">

总结与展望

放射性标记铁基纳米材料在肿瘤诊疗中展现出巨大潜力。其独特的磁性、优异的生物相容性以及诊疗一体化的能力，使其成为克服传统癌症诊疗方法局限性的宝贵工具。从增强MRI成像到实现磁热疗、光动力治疗、化学动力治疗和免疫治疗等精准微创治疗，这些材料为癌症的精准诊疗做出了重要贡献。

然而，在从基础研究向临床试验转化的过程中，仍面临诸多挑战：1. 生物安全性：需关注材料的长期体内命运、降解清除途径以及放射性组分可能带来的辐射损伤风险。通过表面工程（如PEG化）和可降解设计是潜在策略。2. 规模化生产：需要建立简单、可重复、低成本的合成与标记工艺，并确保批次间的一致性，符合药品生产质量管理规范（GMP）标准。3. 开发新型纳米材料：应致力于构建具有创新功能（如诊疗一体化、刺激响应性）的新型材料，利用仿生膜伪装增强靶向性和生物相容性，并整合人工智能（AI）优化材料设计与治疗策略。4. 靶向效率与个性化：需要提高主动靶向能力，并发展基于肿瘤生物学特征选择合适纳米平台的个性化治疗策略。

未来，通过跨学科努力聚焦于这些挑战，放射性标记铁基纳米材料有望从有前途的实验室成果，转化为变革性的临床癌症治疗手段。