综述：用于糖尿病伤口治疗的抗菌水凝胶

《International Journal of Nanomedicine》：Antimicrobial Hydrogel for Diabetic Wound Treatment

这篇综述聚焦糖尿病伤口感染的治疗挑战，探讨了抗菌水凝胶作为一种新兴、智能的多功能伤口敷料的应用潜力。文章系统阐述了水凝胶的基本定义、分类与特性（如可降解性、机械性能、可监测性与可扩展性），深入剖析了基于不同抗菌机制（如本征抗菌、缓释抗菌剂、响应性抗菌）的各类水凝胶，并详述了其制备方法。该综述为糖尿病伤口管理提供了从材料设计到临床应用的前瞻性见解，有望为这一临床难题带来更精准、高效的治疗方案。

　　

糖尿病伤口愈合困难且易感染，是临床上面临的重大挑战。传统的伤口敷料如纱布存在缺乏抗菌性、需频繁更换、覆盖不全等局限性。而具有保湿、生物相容性、可生物降解和固有抗菌特性的抗菌水凝胶，成为了糖尿病伤口管理领域极具前景的材料。作为伤口敷料，它们能够吸收伤口渗出液、控制药物释放并最大限度地减少毒副作用。

水凝胶

水凝胶是一种能够吸收并保留大量水分，同时保持其结构完整性而不溶解的三维聚合物网络。其吸水能力与其交联度密切相关。水凝胶处于独特的半固态，兼具固体和液体的特性。在伤口愈合应用中，其高含水量和类固体机械性能，以及模拟细胞外基质的能力，使其适用于组织工程和药物递送。

根据前体材料的组成，水凝胶可分为合成聚合物水凝胶和天然聚合物水凝胶。合成聚合物水凝胶通常由聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、PVA、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚氨酯等聚合物合成，提供优异的机械强度和稳定性，但通常缺乏生物降解性。天然聚合物水凝胶则主要来源于多糖（如透明质酸（HA）、海藻酸盐（Alg）、壳聚糖（CS））和蛋白质（如白蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白），具有固有的生物降解性、优异的生物相容性和生物活性。将天然与合成聚合物杂交，可以获得兼具两者优点的天然-合成杂化水凝胶。

水凝胶的特性包括：

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  可降解性：与传统不可降解敷料不同，水凝胶可在组织环境中逐渐分解，减少粘连相关并发症并促进伤口愈合。其降解主要受聚合物主链断裂或交联化学键裂解控制，可实现药物的持续释放。
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  机械性能：水凝胶通过物理和化学交联，表现出优异的粘附性和弹性，能够紧密贴合组织（包括关节等高度活动区域），而不限制血液循环或造成过度压迫。
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  可监测性：水凝胶固有的透明度允许直接观察伤口愈合情况。一些先进的水凝胶敷料还能通过掺入对细菌存在、代谢副产物或环境变化做出反应的响应材料，实现实时感染监测（如颜色或荧光变化）。
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  可扩展性：水凝胶可作为多功能平台，负载各种生物活性剂，如小分子药物（抗生素、抗肿瘤药）或大生物分子（蛋白质、肽、干细胞、生长因子），从而增强药物稳定性、优化疗效并减少药物滥用。此外，水凝胶还可作为细胞载体和生长因子递送支架，或功能化磁性纳米颗粒用于靶向治疗和成像。

抗菌水凝胶的分类及其抗菌机制

抗菌水凝胶的抗菌功效主要依赖于其基体材料固有的抗菌特性，或所掺入的抗菌剂。根据作用机制，可分为本征抗菌水凝胶、抗菌剂释放型水凝胶和响应性抗菌水凝胶。

本征抗菌水凝胶

此类水凝胶由本身具有抗菌特性的材料制成，无需额外添加抗菌剂或抗生素。

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  源自天然材料的抗菌水凝胶：常见的有CS及其衍生物、HA、天然多糖和姜黄提取物等。例如，CS及其衍生物的抗菌活性主要源于聚合物链上的阳离子基团与带负电荷的细菌表面之间的相互作用，破坏细胞膜完整性，其正电荷还能与微生物DNA结合，抑制复制和转录。
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  源自合成材料的抗菌水凝胶：通常包括聚乙烯亚胺（PEI）、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺（PAM）及其衍生物。例如，PEI通过其与细菌结合的结构域导致细菌裂解和死亡。单一组分的抗菌材料常无法满足所有应用要求，因此常需要多种抗菌剂组合。

抗菌剂释放型水凝胶

此类水凝胶将抗菌剂纳入水凝胶基质中，利用其独特的结构特性实现抗菌剂的控释，以达到持续抗菌效果。常见抗菌剂包括抗生素、抗菌肽（AMPs）、无机金属抗菌材料和碳纳米材料（CNMs）。

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  负载抗生素的水凝胶：常用抗生素包括喹诺酮类（如环丙沙星CIP）、β-内酰胺类（如头孢唑林）、大环内酯类（如红霉素EM）、氨基糖苷类（如庆大霉素、妥布霉素）和四环素类（如四环素、多西环素）。将抗生素负载于水凝胶可实现控释，提高抗菌效果，减少副作用和滥用风险。
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  负载抗菌肽（AMPs）的水凝胶：AMPs是具有抗菌活性的短氨基酸序列，不易引起细菌耐药性，并能有效破坏细菌生物膜。其主要通过破坏细菌细胞膜导致细胞裂解，或抑制正常繁殖来发挥作用。将其纳入水凝胶可克服其易酶解、作用时间短和潜在细胞毒性等临床应用限制。
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  负载无机金属抗菌材料的水凝胶：为应对抗生素耐药性，无机金属基材料（如Ag⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Au⁺等金属离子，以及TiO₂、MgO、CaO、ZnO等金属氧化物纳米颗粒）因其广谱抗菌活性和不易诱导耐药性而成为潜在候选。将其掺入水凝胶可在实现抗菌的同时，尽量减少对健康组织的细胞毒性。
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  负载碳纳米材料（CNMs）的水凝胶：CNMs主要包括石墨烯（及其衍生物氧化石墨烯GO、还原氧化石墨烯rGO）、富勒烯、碳纳米管（CNTs）和碳量子点（CQDs）。它们具有独特的抗菌性能，机理包括物理穿刺细菌细胞膜、产生活性氧（ROS）、光热效应等。将其功能化并掺入水凝胶可解决其聚集和细胞毒性问题，拓展其生物医学应用。

响应性抗菌水凝胶

这是一类智能水凝胶，能响应外部环境刺激而改变其性质，通过暴露活性官能团或控释嵌入的抗菌剂来增强抗菌功效。根据响应机制，主要分为以下几类：

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  光响应性抗菌水凝胶：响应特定光刺激（如紫外光、近红外光、可见光）。主要包括光热抗菌水凝胶（掺入光热剂，在光照下产生局部热量杀菌）和光动力抗菌水凝胶（掺入光敏剂，在光照下产生细胞毒性ROS杀菌）。两者亦可结合实现协同抗菌。
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  pH响应性抗菌水凝胶：设计用于响应感染伤口中的pH变化。细菌感染通常会导致伤口微环境pH波动，此类水凝胶利用这种变化触发抗菌物质的控释，有效抑制细菌增殖。
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  温度响应性抗菌水凝胶：能够感知外部温度变化，触发其物理性质（如溶胶-凝胶相变）或化学构象改变，从而通过控释抗菌剂、物理封装或直接杀菌等方式发挥抗菌作用。
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  酶响应性抗菌水凝胶：含有能识别和响应特定酶（如蛋白酶、脂肪酶、磷酸酶等）的结构单元。细菌感染时分泌的酶可催化水凝胶内特定化学键的断裂或形成，从而改变其理化性质，触发抗菌剂的控释或直接物理限制细菌增殖。
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  氧化还原响应性抗菌水凝胶：响应伤口局部氧化还原环境的变化（如细菌代谢产生ROS，或厌氧菌产生还原物质）。通过破坏或重组其内部化学键（如二硫键），实现细菌的物理封装或抗菌物质的控释。这对于处理以过度ROS产生为特征的糖尿病伤口尤为相关。

随着研究的不断深入，智能、多功能、高响应性的抗菌水凝胶持续发展，为糖尿病伤口提供了更精准、快速的治疗解决方案。通过分析抗菌水凝胶研究的最新进展，该综述旨在为糖尿病伤口管理的未来研究方向和潜在临床应用提供见解。