综述：纳米材料的心脏毒性挑战：风险评估、机制与缓解策略

《International Journal of Nanomedicine》：Cardiotoxicity Challenges in Nanomaterial: Risk Assessment, Mechanisms, and Mitigation Strategies

本篇综述深入探讨了纳米材料（NMs）诱导心脏毒性的三大核心议题。文章系统梳理了（从传统到新兴的）风险评估模型，阐明了（氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等）关键毒性机制，并针对性地总结了（表面工程、元素替代、形态设计、整合抗氧化剂与安全设计等）缓解策略。其核心在于为开发兼具应用潜力与安全性的纳米材料提供了整合性框架。

　　

随着纳米材料（NMs）在消费、医疗及工业领域的广泛应用，其潜在的心血管健康风险日益引发关注。心血管系统因其再生能力有限，并常是纳米材料经系统性暴露后接触的主要靶标，因而对其毒性高度敏感。理解并管理纳米材料的心脏毒性，已成为推动其安全临床转化的关键。

纳米材料的毒性评估模型

对纳米材料心脏毒性的评估，需借助多样化的模型，其选择应遵循“风险阶段、目标导向、证据互补与伦理优化”的原则。评估体系主要包含体外、体内及新兴平台（）。

体外模型，如心肌细胞培养，适用于快速筛选和机制研究。例如，利用分离的成年大鼠心肌细胞研究发现，二氧化硅纳米颗粒（SiO₂NPs）会损害线粒体功能并扰乱钙离子（Ca²⁺）处理，从而导致心脏毒性。而整合剪切应力的体外血流模型则能评估颗粒形状依赖性毒性，例如球形介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）比棒状颗粒显示出更大的氧化损伤。

体内模型对于评估系统性毒性和器官特异性效应不可或缺。啮齿动物模型（如大鼠、小鼠）可用于研究慢性暴露和疾病背景下的影响。例如，口服暴露于氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）的Wistar大鼠表现出剂量依赖性的心脏毒性。斑马鱼模型因其透明、繁殖力高、成本低等优势，被广泛用于纳米颗粒的快速毒性筛选。研究表明，急性或慢性暴露于纳米氧化铈可导致斑马鱼心血管毒性，损害造血功能和心脏发育。

新兴的非动物平台，如器官芯片（OoC）和心脏类器官，能够更好地重现人体器官的结构和关键功能，超越传统的二维培养，并规避动物研究中的物种差异和伦理限制。例如，利用心脏类器官芯片平台，可动态观察聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）短期和长期暴露引起的心脏毒性。尽管前景广阔，但OoC在长期组织活力维持、样本量限制以及标准化心脏毒性评估中的应用仍面临挑战。

集成测试与评估方法（IATAs）以及结合机器学习的组学技术，正被开发用于更全面地指导纳米材料的安全性评估。

纳米材料诱导心脏毒性的机制

多种纳米材料，如二氧化钛（TiO₂）、二氧化硅（SiO₂）、氧化铁、银（Ag）以及碳纳米管、氧化石墨烯等碳基纳米材料，已被报道可诱导心脏毒性。其关键机制相互关联，主要包括氧化应激、炎症反应、膜损伤、离子稳态紊乱和细胞死亡。

氧化应激是驱动纳米材料心脏毒性的一个基本机制。多种纳米颗粒，如PS-NPs、Ag NPs、TiO₂NPs、SiO₂NPs等，均可显著提高心肌细胞内的活性氧（ROS）水平。过量的ROS产生会压倒内源性抗氧化防御，导致脂质、蛋白质和DNA等关键细胞成分的氧化损伤。例如，暴露于TiO₂NPs与心脏肌肉中ROS水平升高、抗氧化酶活性降低相关。SiO₂NPs则会诱导氧化应激，损害线粒体功能，干扰能量产生和Ca²⁺处理。这种线粒体功能障碍会导致心肌收缩力降低，并与心力衰竭、心律失常和心源性猝死有关。毒性大小常呈现尺寸依赖性，例如超小尺寸的氧化铁纳米颗粒（<5 nm）比其更大尺寸的对应物诱导更严重的急性氧化应激。

纳米颗粒常靶向线粒体，导致结构和功能损伤，其特征包括线粒体膜超极化、呼吸受损和ATP产生减少。线粒体功能障碍进一步放大ROS的产生，形成恶性循环，最终导致心肌细胞损伤和死亡。

炎症反应是另一个关键机制。纳米颗粒可通过多种途径触发炎症。例如，TiO₂NPs暴露可导致血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）等炎症标志物升高，其机制可能通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，上调促炎细胞因子，导致心肌纤维排列紊乱、细胞肥大、组织坏死等心脏损伤。ZnO NPs也可诱导心脏炎症、DNA损伤和细胞凋亡。炎症通路激活可能具有尺寸依赖性，例如超小尺寸的金纳米颗粒（<10 nm）优先显著激活NLRP3炎症小体，而更大的金纳米颗粒（>10 nm）主要触发NF-κB信号通路。

膜损伤和离子稳态紊乱也是重要的毒性途径。SiO₂NPs可直接与心肌细胞膜结合并内化，引发ROS生成，进而损害线粒体功能，降低肌浆网Ca²⁺-ATPase活性，缩短Ca²⁺释放，损害细胞缩短和能量状态。聚乙二醇（PEG）包被的Ag NPs在肺部暴露后可易位至心脏，诱导ROS过量产生和炎症，从而扰乱离子通道，改变心脏电生理和Ca²⁺稳态。纳米颗粒引起的膜损伤受其化学组成、尺寸、表面电荷和形态的影响。通常，尺寸减小、表面积增大，会暴露出更多的表面原子和结构缺陷；带正电荷的纳米颗粒由于与带负电的质膜产生静电吸引，表现出更强的毒性。

上述这些通路最终可汇聚，导致心肌细胞凋亡等死亡方式，引发从心肌肥厚、心力衰竭到心律失常等一系列严重心脏疾病。

缓解纳米材料心血管毒性的策略

基于对纳米材料-生物相互作用的机制理解，已涌现出若干关键的缓解策略，主要包括表面工程、元素替代与掺杂、形态与结构设计、整合螯合剂或抗氧化剂，以及暴露控制与安全设计整合。

表面工程是缓解心脏毒性的基础策略。表面性质决定了纳米颗粒与生物膜的相互作用及后续毒性通路。用生物相容性材料（如壳聚糖）包覆、预先形成蛋白冠、或使用天然细胞膜（如红细胞膜）包裹纳米颗粒，可以掩蔽反应性表面位点，调节表面电荷，防止颗粒聚集，并减少细胞摄取，从而降低毒性。设计带负电表面的纳米颗粒有助于减少与带负电细胞膜的静电相互作用。

元素替代与掺杂是指用毒性较小的元素替换纳米颗粒中的有毒元素，或掺入稳定掺杂剂，以有效减少离子介导的毒性。例如，在氧化锌纳米颗粒中掺杂铁可以抑制Zn²⁺离子的溶出，从而减轻相关的氧化应激和炎症反应。

形态与结构设计方面，纳米颗粒的形状和曲率影响溶解动力学和膜相互作用。通常，纳米球比纳米棒或纳米立方体具有更高的比表面积和溶解速率。设计具有较低表面积体积比的纳米颗粒可以减少有毒离子的溶解。此外，用惰性壳（如二氧化硅壳、聚合物壳如PEG）包裹有毒核心材料，可以形成物理屏障，阻止溶解和与生物成分的直接接触。

整合螯合剂或抗氧化剂是一种补充方法。将针对特定有毒金属离子（如用于Fe³⁺的去铁胺）的螯合剂直接连接到纳米颗粒表面，可以在溶解时立即络合释放的离子。将抗氧化剂分子（如维生素E类似物Trolox、维生素C）连接到纳米颗粒上，可以提供局部保护，对抗纳米颗粒诱导的氧化应激。某些纳米颗粒，如由氧化铈或氧化钇组成的颗粒，本身具有固有的抗氧化特性。

暴露控制与安全设计整合也至关重要。对于非心脏药物，使用局部给药途径而非全身给药，可以有效减少到达心血管系统的纳米材料总负荷。主动将纳米材料靶向特定的病变部位，可以在较低剂量下增强疗效，并最大限度地减少在心脏等敏感器官中的脱靶蓄积。在纳米材料开发早期就整合“安全设计”策略，涉及选择固有毒性较低的材料、优化物理化学性质，并在整个设计阶段使用相关模型（如心肌细胞、斑马鱼胚胎、啮齿动物模型）进行全面的心脏毒性评估。在病理条件下（如高血压、缺血）评估纳米材料的行为也至关重要，因为血管通透性和心脏敏感性可能会增加。

总之，缓解纳米材料的心血管毒性需要一种多管齐下的方法，该方法应建立在对潜在机制的深刻理解之上。通过早期多学科合作，将风险评估、机制研究和缓解策略联系在一个决策框架内，有望引导未来研究朝着设计更安全的纳米材料方向前进，最终实现纳米材料的安全有效应用。