《International Journal of Nanomedicine》：Intranasal Nano-Delivery Systems: Emerging Strategies for Central Nervous System Disease Therapeutics
编辑推荐：
本文全面梳理了鼻腔-脑递送机制与纳米载体的理性设计，阐释了如何利用鼻腔独特解剖结构（嗅神经/三叉神经通路）绕过血脑屏障（BBB），并针对粘膜渗透、延长滞留、促进药物在脑损伤部位富集等关键环节，探讨了脂质体、聚合物纳米粒、水凝胶等多种纳米递送系统的设计原则与应用进展，为改善神经疾病治疗提供了前瞻性视角。
中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病、胶质母细胞瘤、缺血性脑卒中、神经创伤等，其治疗面临核心障碍：血脑屏障。这道高度选择性的生理界面由内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞等构成，严格控制物质进出大脑实质，导致绝大多数治疗药物无法有效抵达病灶。常规口服或静脉给药难以达到脑内治疗浓度，而直接的颅内注射又因其创伤性难以长期使用。因此，开发安全、高效、非侵入性的脑靶向递送策略成为当务之急。
鼻腔给药恰好提供了一个极具前景的解决方案。鼻腔不仅是一个呼吸和嗅觉器官，更拥有与大脑直接相连的独特解剖通道。当药物通过鼻腔给药后，可绕过血脑屏障，通过嗅神经和三叉神经等神经通路，或经由全身吸收、淋巴引流等途径，直接或间接地将药物递送至大脑。这一“鼻-脑”通路具有非侵入、快速起效、可提高中枢生物利用度并减少全身暴露等优势。目前已有多款针对偏头痛、癫痫等中枢神经系统疾病的鼻喷雾剂获批上市，证明了该途径的临床可行性。
然而，鼻腔自身也存在多重生理屏障，限制了药物递送效率。鼻腔分为前庭区、呼吸区和嗅区。呼吸区面积最大，血管丰富，是药物系统吸收的主要区域，但其表面的粘液层和纤毛的快速清除作用会大大缩短药物滞留时间。嗅区面积虽小（约10 cm2），却富含嗅觉感觉神经元和神经末梢，其轴突直接穿过筛板与大脑的嗅球相连，构成了鼻-脑直接递送的核心通道。药物需成功穿透鼻腔粘膜上皮，才能利用这些通路。
为了克服鼻腔屏障、最大化鼻-脑递送效率，先进的纳米递送系统应运而生。这些系统的设计需具备一系列关键特性。首先，合适的制剂和给药设备至关重要。鼻喷雾剂的雾化液滴大小、喷射角度等参数直接影响药物在鼻腔，特别是嗅区的沉积。其次，需要延长药物在鼻腔的滞留时间。通过增加制剂粘度或添加壳聚糖等粘膜粘附材料，可以抵抗纤毛清除，为药物吸收创造更长时间窗口。第三，必须促进跨膜渗透。纳米载体自身的尺寸、表面电荷等理化性质影响其穿透能力，而添加渗透促进剂（如表面活性剂、环糊精）或修饰靶向配体（如乳铁蛋白、凝集素、冰片），可以分别通过打开上皮细胞间紧密连接或利用受体介导的内吞，显著增强跨粘膜转运。最后，纳米载体的设计还需促进其进入大脑后的颅内运输。粒径（约100 nm为佳）和表面电荷会影响其通过嗅神经或三叉神经轴突内/外途径运输的效率和偏好性。细胞穿膜肽（如TAT肽、低分子量鱼精蛋白）的修饰可以进一步提升纳米颗粒进入神经元和脑组织的能力。
基于上述设计原则，多种纳米递送系统在治疗中枢神经系统疾病中展现出巨大潜力。脂质基纳米粒，如脂质体，凭借其高生物相容性和可载亲疏水性药物的特点，被用于递送姜黄素、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）乃至核酸药物，在阿尔茨海默病、血管性痴呆和胶质母细胞瘤模型中显示出疗效。脂质纳米粒（LNPs）则是核酸药物（如siRNA、环状RNA）递送的明星平台，通过表面修饰乳铁蛋白等靶头，可实现高效的脑靶向基因治疗。纳米乳剂能显著提高脂溶性药物（如替莫唑胺）的溶解度，并可通过掺入温敏材料延长鼻腔滞留。
聚合物基纳米粒提供了另一个高度可调的平台。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒是最常用的载体之一，其负载拉莫三嗪等药物后，经鼻给药可大幅提高脑内药物浓度。聚合物胶束由其两亲性嵌段共聚物自组装形成，可负载疏水性药物，并可通过修饰实现环境响应（如活性氧响应）释放。树枝状大分子（如PAMAM）具有精确的多价表面，可被设计成多价生物粘附纳米簇，显著延长鼻腔滞留并实现药物的持续脑靶向释放。
细胞外囊泡，特别是间充质干细胞来源的外泌体，作为内源性的天然递送系统，具有低免疫原性、高生物相容性和天然的穿越生物屏障能力。它们本身即含有治疗性生物分子，或可作为载体负载药物，在癫痫、抑郁症、脑缺血等多种神经疾病模型中，通过鼻-脑途径递送，显示出优异的神经保护、抗炎和促再生效果。
水凝胶递送系统则提供了“长效缓释”的解决方案。温敏水凝胶（如基于泊洛沙姆、聚N-异丙基丙烯酰胺PNIPAM、壳聚糖/β-甘油磷酸酯的体系）在鼻腔温度下发生溶胶-凝胶转变，牢固粘附于粘膜，持续释放药物。离子敏感型水凝胶（如基于结冷胶的体系）则利用鼻腔内丰富的阳离子触发凝胶化。这些系统能显著提高药物在脑内的生物利用度，并减少给药频率。
此外，微米级递送系统（如微球、微针）和蛋白质纳米粒（如基于血清白蛋白的纳米粒）也为鼻-脑递送提供了创新思路。微针阵列可以物理性穿透粘膜屏障，提高大分子药物的递送效率；而白蛋白纳米粒则利用其生物安全性好、半衰期长的优势，提高药物在脑内的蓄积。
尽管鼻内纳米递送系统前景广阔，但其临床转化仍面临诸多挑战，包括载体的长期安全性、规模化生产的可行性、监管审批的复杂性等。同时，如何实现药物对特定脑区的精准靶向，以及深入理解纳米载体在复杂鼻-脑通路中的具体转运机制，仍是未来研究的重要方向。新兴的人工智能驱动处方设计等工具有望加速这一领域的创新。总之，整合鼻腔转运机制与先进纳米技术的理性设计，将为开发下一代高效、安全的神经疾病疗法开辟新的道路。
