《Nutrients》：Leveraging School Nutrition Environments Through Healthy Universal School Meals Laws to Improve Child Health and Academic Outcomes in the United States
Olivia M. Thompson and
Kathryn E. Coakley
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这是一篇前瞻性综述，系统探讨了饮食、营养保健品与常见（非致病性）基因变异在骨关节炎(OA)中的复杂互作。其核心论点是：OA的预防与管理应超越“一刀切”的饮食建议，转向基于个体遗传背景（如HMGN1、COLGALT2等基因多态性）和代谢特征（如肥胖、糖尿病）的精准营养策略。文章整合了营养基因组学（饮食如何影响基因表达）与营养遗传学（基因如何影响营养应答）证据，揭示了高糖、高脂及微量营养素失衡的膳食模式如何通过调控特定分子通路（如炎症、氧化应激、软骨代谢）来影响OA进程，为开发个体化营养干预方案提供了重要理论框架。
1. 引言
骨关节炎(OA)是一种以关节软骨进行性破坏为特征的退行性关节病，其发病与进展受到环境、炎症和遗传等多因素影响。近年来，饮食与特定食物的摄入被证实与OA的发生发展相关。膳食模式、宏量营养素、微量营养素及生物活性化合物能够通过影响炎症通路、氧化应激和软骨代谢等途径发挥作用，这些效应不仅通过结构支持介导，还涉及对基因表达和细胞信号通路的调控。新兴的营养基因组学与营养遗传学领域为解释个体间膳食反应的差异性提供了机制框架。营养基因组学研究营养素如何影响OA病理生理学中的基因表达和分子通路，而营养遗传学则探讨基因多态性如何影响营养素的代谢、生物利用度和生物学功效。本文旨在综述当前关于饮食、营养保健品与OA中常见非致病性基因变异之间相互作用的证据，探讨特定膳食模式是发挥基因型无关的普遍效应，还是需要个性化的方法来优化结果。通过整合遗传、代谢和营养视角，本文试图澄清文献中的不一致发现，并勾勒出精准营养作为OA预防和管理补充策略的潜力。
2. 基因多态性与OA的发生和进展
大量证据表明，参与OA过程的生物标志物的稳态可受饮食习惯显著影响。营养遗传学强调，个体遗传变异在决定个体对特定营养素的反应中起关键作用。目前已有超过300个基因组位点与不同关节的OA相关，其中维生素D受体(VDR)多态性尤为重要。近期，另有26个与部位特异性OA相关的多态性基因被鉴定。这些基因中的多态性可能解释个体对营养干预反应的差异性，从而为个性化营养领域提供了依据。
3. 受高糖饮食影响的OA患者多态性基因
高碳水化合物，尤其是高简单糖的饮食，深刻影响血糖稳态，促进胰岛素抵抗，并导致慢性低度炎症状态，这是OA发生和进展的重要风险因素。在高糖环境下，多个多态性基因的表达和活性受到影响，可能放大其对遗传易感个体的病理效应。
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3.1. 高迁移率族核小体结合域蛋白1 (HMGN1)
HMGN1作为一种警报素，参与低度慢性炎症。高糖饮食促进晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成，HMGN1可与AGEs的受体(RAGE)结合，激活炎症信号级联。研究表明，携带HMGN1基因rs9981884多态性的个体，其膝和髋关节OA进展可能加速，提示了基因-饮食相互作用在OA易感性中的作用。
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3.2. 妊娠相关血浆蛋白A (PAPP-A)
PAPP-A是一种金属蛋白酶，能切割胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)，增加局部胰岛素样生长因子(IGFs)的生物利用度。PAPP-A基因的rs1321917多态性与髋关节OA风险增加相关。目前尚无证据支持膳食模式直接影响PAPP-A表达，遗传变异似乎是其主要决定因素。
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3.3. 骨形态发生蛋白6 (BMP-6)
BMP-6在代谢紊乱和骨骼稳态中扮演复杂角色。高脂饮食(HFDs)可组织特异性地调节BMP-6水平。富含色氨酸（血清素前体）的饮食可能通过血清素介导的通路间接影响BMP-6活性。BMP6基因的rs11243284和rs270417多态性与侵蚀性手OA和髋关节OA相关。
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3.4. 细胞迁移诱导透明质酸酶1 (CEMIP)
CEMIP基因的rs117564279多态性与软骨丢失明显的髋关节OA风险增加相关。CEMIP催化透明质酸分解代谢，其表达在软骨细胞中受炎症细胞因子强烈诱导。西方高糖饮食可诱导糖萼增厚，而糖萼降解会加速软骨退变。高糖饮食模式还可能通过促进肥胖和胰岛素 resistance间接增加CEMIP表达。
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3.5. 转化酸性卷曲螺旋包含蛋白3 (TACC3)
TACC3基因的rs7680647和rs4865462多态性与OA风险增加相关。TACC3是软骨细胞分化的关键调节因子。在细胞应激和坏死条件下，TACC3过表达可增强糖酵解通量。过量摄入简单糖可能加剧TACC3失调组织中的糖酵解驱动代谢应激。
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3.6. 泛素特异性肽酶8 (USP8)
USP8基因的rs4380013多态性与OA发生风险增加相关。USP8是一种去泛素化酶，调节包括炎症信号和细胞外基质分解在内的多种细胞过程。葡萄糖代谢和具有抗炎特性的生物活性化合物（如光甘草定、茶多酚）可影响靶向USP8转录本的miRNA-874-3p的表达，从而可能间接影响USP8相关通路。
4. 受高脂饮食影响的OA患者多态性基因
脂肪质量过剩会导致慢性低度炎症，体重增加会加剧关节机械负荷，加速软骨磨损。某些食物可直接或间接调节基因表达，促进肥胖和OA。基因多态性通过影响基因表达水平改变细胞代谢，从而影响机体对膳食摄入的反应。
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4.1. 胶原蛋白β(1-O)-半乳糖基转移酶2 (COLGALT2)
OA患者携带特定的COLGALT2多态性（如rs11583641）会通过诱导软骨细胞中增强子低甲基化，导致COLGALT2过表达，从而增加髋关节OA风险。COLGALT2过表达与脂质积累增加有关。其表达受miRNA-135a-5p上调，该miRNA在膝OA中与疾病风险增加相关。
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4.2. 转移相关肺腺癌转录本1 (MALAT1)
MALAT1基因的rs10896015多态性与血清碱性磷酸酶水平升高和髋关节OA风险显著增加相关。高脂饮食和某些脂毒性化合物（如棕榈酸）可增加MALAT1水平，而槲皮素可降低其表达。MALAT1与miRNA-155和miRNA-181a共同参与包括免疫调节在内的多种生理病理过程。
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4.3. 视蛋白1，短波敏感 (OPN1SW)
OPN1SW基因的rs62479589多态性与髋关节OA风险增加相关。高脂高热量饮食模式可促进氧化应激和慢性低度炎症，可能加剧OPN1SW遗传变异体的致病后果。miRNA-204家族可调节OPN1SW，而miRNA-204-3p的表达会因高脂饮食和过量热量摄入而增加。
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4.4. RNA结合蛋白5 (RBM5)
RBM5基因的rs62262139多态性与多个关节部位发生OA的风险增加相关。高饱和脂肪饮食可能加剧RBM5介导的软骨和骨组织改变，而低脂饮食可能减轻代谢应激和炎症信号。miRNA-938在摄入高饱和脂肪餐后的时间段内表达上调。
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4.5. Sprouty RTK信号拮抗剂4 (SPRY4)
SPRY4基因的rs10062749多态性增加手OA风险，而SPRY4-AS1转录本中的rs10038860增加膝OA风险。SPRY4促进脂肪生成，其过量会损害软骨。miRNA-92a抑制SPRY4表达，而丁酸可抑制miRNA-92a。肥胖中循环miRNA-92a水平升高与葡萄糖代谢受损相关。
5. 受微量营养素饮食改变影响的OA患者多态性基因
微量营养素在细胞代谢中起关键作用，其可用性变化与遗传背景可能影响关节稳态相关的代谢途径。多个编码微量营养素依赖性蛋白的基因被鉴定为具有可能促进OA的多态性。
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5.1. 细胞周期蛋白依赖性激酶2相关蛋白1 (CDK2AP1)
携带CDK2AP1多态性rs1060105的个体对特定膳食模式的效应表现出更高的易感性。在这些个体中，富含单不饱和脂肪酸(MUFA)或牛奶及乳制品的饮食与膝骨关节炎发生风险较高相关。维生素A的活性形式视黄酸可调节CDK2表达。CDK2AP1受miRNA-21的转录后水平调节，而MUFA和丁酸可增加miRNA-21表达。
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5.2. 分泌载体膜蛋白2 (SCAMP2)
携带SCAMP2基因rs35206230多态性的个体对多部位OA的易感性增加，尤其易累及膝和髋关节。SCAMP2参与囊泡运输和钙通道调节，该多态性可能影响CaV3.2功能，进而影响疼痛感知和代谢反应。低钠和低热量饮食可能有益。
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5.3. 溶质载体家族44成员2 (SLC44A2)
SLC44A2基因的多态性与静脉血栓栓塞(VTE)风险增加相关，rs10405617多态性的携带者发生OA的风险显著增加。富含胆碱的饮食可能下调SLC44A2表达。充足的胆碱摄入可调节SLC44A2表达和活性，有望成为降低遗传易感个体疾病风险的辅助策略。
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5.4. 小整合素结合配体N-连接糖蛋白家族 (SIBLING)
SPP1基因的rs17013495多态性与侵蚀性手OA易感性增加相关。SIBLING蛋白家族（包括骨桥蛋白(OPN/SPP1)等）在骨矿化和骨骼稳态中起协调作用。均衡的矿物质摄入对维持适当的骨和软骨代谢至关重要。
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5.5. M期磷蛋白9 (MPHOSPH9)
MPHOSPH9基因的rs7533350451多态性携带者发生髋关节OA的风险增加。过量的膳食磷摄入与不良的骨骼和关节结局相关，支持对OA患者限制富磷食物的膳食建议。
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5.6. 铁蛋白重链1 (FTH1)
FTH1基因的133个变异体与手OA相关。高血清铁蛋白水平与肥胖和代谢综合征相关。食物通过miRNA-335间接影响该基因，miRNA-335通过靶向FTH1促进铁死亡。在骨细胞中，低维生素C水平和高葡萄糖条件影响miRNA-335-5p表达。
6. 结论
OA是一种复杂的异质性疾病，其发生和进展受机械、代谢、炎症和遗传因素相互作用的共同影响。饮食是一个关键的可改变决定因素。个体遗传变异性显著影响对饮食干预的生物学反应。常见的与炎症、软骨重塑、矿物质代谢和代谢调节相关基因的多态性可能改变营养素的吸收、生物利用度和分子功效。通过整合营养基因组学和营养遗传学的见解，个性化营养成为优化OA饮食干预的有前景的策略。根据个体的遗传背景、代谢特征和合并症量身定制营养方法，可以提高疗效，改善症状管理，并可能减缓疾病进展。尽管需要更多设计良好的纵向和干预性研究来验证基于基因型的饮食建议，但将膳食模式、遗传变异性和代谢健康整合起来的精准营养方法，在改善OA预防和管理方面具有巨大潜力。
