《Cancers》：Correction: Khan et al. Reducing the Invasiveness of Low- and High-Grade Endometrial Cancers in Both Primary Human Cancer Biopsies and Cell Lines by the Inhibition of Aquaporin-1 Channels. Cancers 2023, 15, 4507
Sidra Khan,
Noor A. Lokman,
Martin K. Oehler,
Carmela Ricciardelli and
Andrea J. Yool
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这篇综述系统评述了病理学在评估新辅助免疫疗法治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)特别是口腔鳞状细胞癌(OSCC)疗效中的核心作用，强调以残余存活肿瘤(RVT)为核心的量化评估体系。综述指出，新辅助疗法重塑了治疗格局，将重点从解剖学分期转向生物学反应分层。传统影像学评估常无法准确捕捉免疫介导的假性进展和空间异质性消退，而基于手术标本的组织病理学评估能够量化RVT，并识别免疫相关回归床(IRRBs)和三级淋巴结构(TLS)等治疗诱导的肿瘤微环境(TME)重塑特征，从而提供更可靠的疗效和预后信息。综述还探讨了数字病理学、人工智能(AI)辅助图像分析和空间多组学等新兴技术如何整合形态学、免疫和分子信息，以推动精准、个性化的治疗决策。
综述正文：新辅助治疗背景下，头颈部鳞癌的病理反应评估：从RVT到空间生物学
1. 引言
头颈部鳞状细胞癌，特别是口腔鳞状细胞癌，治疗上依然充满挑战。随着治疗模式的演进，新辅助治疗，尤其是以免疫检查点抑制剂(ICI)为基础的治疗方案，正在重塑可切除的局部晚期疾病的治疗范式。与旨在缩小肿瘤的传统新辅助化疗不同，新辅助免疫疗法能在不引起明显影像学肿瘤缩小的同时，通过激活免疫系统诱导显著的病理反应，这凸显了单纯依赖影像学标准（如RECIST）评估疗效的局限性，因为影像学常无法区分真正的肿瘤残留与治疗引起的免疫细胞浸润、炎症和纤维化（即假性进展）。因此，病理学评估，特别是对术后手术标本的全面组织病理学分析，已成为评估新辅助治疗疗效、预测生存和指导后续治疗决策的“金标准”和核心生物标志物平台。
1.1. 新辅助策略的演进
早期新辅助化疗因未能带来明确的总体生存获益，在临床实践中应用有限。其关键短板之一是缺乏标准化的、基于组织的评估指标。免疫治疗的兴起彻底改变了这一局面。新辅助免疫治疗能够在体内原位保留并激活肿瘤-免疫相互作用，在术前就引发免疫系统的系统性激活，为通过手术标本直接观察和分析治疗压力下的肿瘤清除机制和克隆选择提供了独特机会。这使得新辅助治疗后的手术标本从一个静态的切除物，转变为一个动态的生物标志物平台，不仅能评估疗效，更能深入揭示肿瘤-免疫微环境在治疗下的动态重塑。
1.2. 新辅助治疗后的病理反应评估
在这一新背景下，病理反应评估已从以影像学为中心的模式，转变为以病理学为驱动的框架。其核心定量终点是残余存活肿瘤的量化。RVT定义为在接受新辅助治疗后，在经治疗改变的肿瘤床内，残留的、形态学上可识别的、具有活力的癌细胞成分占原始肿瘤床面积的百分比。基于RVT的病理反应分类，如病理完全缓解(pCR)、主要病理缓解(mPR，RVT ≤10%)、部分缓解等，为不同治疗方案间的疗效比较提供了可重复、可量化的标准，其预后价值在多项研究中得到验证，是比影像学反应更可靠的替代终点。
1.3. 核心定量终点：残余存活肿瘤
RVT评估的优势在于其可重复性和临床相关性。无论是化疗还是免疫治疗时代，RVT的量化都已被证明是预测患者总生存期和无病生存期的独立预后因素。与影像学评估易受治疗引起的炎症、水肿干扰不同，病理学能直接区分真正的肿瘤细胞和反应性间质，提供生物学上更可靠的治疗效果度量。它不仅能识别出pCR和mPR这类深度应答者，还能精准评估那些RVT虽未完全消失但已显著减少的中间状态，这对于指导个体化的术后辅助治疗决策至关重要，例如判断是否需要治疗降级或升级。
1.4. 免疫相关回归床与治疗诱导的基质重塑
除了定量评估RVT，识别肿瘤微环境的定性变化同样关键。新辅助免疫治疗会诱导形成特征性的免疫相关回归床。IRRBs是治疗诱导的肿瘤清除区域，其特征是纤维化、密集的炎症细胞浸润、新血管形成，以及反映先前肿瘤存在痕迹的巨噬细胞聚集等，形态学上明显不同于化疗导致的融合性梗死型坏死。准确识别IRRBs对于避免低估真正的治疗反应至关重要。研究表明，富含有序CD8+T细胞浸润、三级淋巴结构(TLS)和功能极化的巨噬细胞亚群的IRRBs，与良好的治疗预后密切相关。反之，以免疫抑制性、促纤维化的巨噬细胞为主的微环境，则与RVT持续存在和治疗抵抗相关。
1.4.1. 空间异质性与回归模式的定位
病理消退在肿瘤内部常呈现显著的空间异质性，并非均匀的向心性收缩，而是一种不连续的、被称为“星空”样的模式。即散在的、微小的残余存活癌细胞巢，嵌在已发生显著改变的纤维炎性间质中。这些微残留灶在影像学上常无法被发现，凸显了对整个肿瘤床和切缘进行系统、广泛取材和仔细镜下检查的重要性。正是这种空间异质性，常常导致影像学与病理学评估之间的不一致。
1.4.2. 原发灶与淋巴结的区室异质性
对病理反应的评估，需要对原发肿瘤和颈部淋巴结转移灶进行独立评估，因为两者之间常存在应答不一致的情况。淋巴结转移灶可能在原发灶已显著消退的情况下，仍保留大量RVT，反之亦然。这提示淋巴结转移灶可能在生物学和微环境上具有部分独立性。例如，淋巴结中可能含有富含巨噬细胞的免疫抑制性微环境生态位，能够维持局部的耐药程序。因此，在病理报告中单独、明确地报告原发灶和淋巴结各自的反应状态，对于精确的风险分层和治疗决策具有重要意义。
2. 治疗标本中的动态免疫与基质生物标志物
匹配的治疗前活检与术后标本对比分析显示，新辅助治疗能动态重塑肿瘤微环境。例如，PD-L1的表达（综合阳性评分，CPS）、肿瘤浸润淋巴细胞密度在接受免疫治疗后都可能发生动态变化。这提示，术后标本是重新评估这些生物标志物、记录治疗诱导的免疫可塑性的关键窗口。除了免疫检查点，治疗还会改变巨噬细胞组成、癌症相关成纤维细胞(CAF)的活化状态、血管重塑等基质和代谢成分。对这些动态变化的评估，有助于识别与治疗反应或抵抗相关的生物标志物。
2.1. 以病理学驱动的反应适应性管理
整合了RVT量化、IRRBs识别和淋巴结区室评估的标准化病理学框架，为术后风险分层和个体化的外科决策（如手术范围调整）提供了基础。例如，对于达到mPR或pCR的患者，可以考虑在结构化临床方案指导下，减少手术创伤或避免不必要的辅助治疗强化。反之，RVT持续存在或存在不利的基质/免疫回归模式，则定义了生物学上的耐药疾病，可能预示着更高的复发风险，这为术后辅助治疗强化、整合系统治疗或纳入针对高危患者的临床试验提供了依据。
2.2. 未来展望：空间生物学、人工智能与整合性生物标志物
未来的评估方向是超越单纯的RVT百分比，迈向多维度的生物标志物系统。通过整合形态学、空间免疫架构、转录组学和计算图像分析，可以更精确地识别应答者和耐药表型。空间转录组学和多重免疫谱分析等新技术，能够对消退床内的免疫激活区和免疫排斥区进行高分辨率定位，识别残余肿瘤灶内的局部耐药程序，如特定的信号通路梯度、细胞因子网络和基质-免疫串扰。人工智能辅助的数字病理学则可以实现RVT、空间免疫梯度和基质重塑模式的客观、高通量量化。将AI提取的形态学特征与转录组和免疫生物标志物整合，有望构建用于术前识别耐药表型、指导治疗决策的临床可操作模型。
3. 结论
新辅助治疗正通过从单纯解剖分期向生物学反应分层的转变，逐步重塑可切除OSCC的管理模式。在此过程中，以RVT为核心的病理学评估已成为最稳健、可重复的疗效替代终点。结合免疫相关回归模式的识别和原发/淋巴结的区室评估，它构建了一个标准化的术后风险分层框架。随着空间生物学、数字病理学和人工智能的成熟与整合，病理反应评估正从一个静态的百分比指标，演变为一个能够同时捕捉肿瘤内在特征和微环境决定因素的多维度生物标志物系统。这使外科手术标本超越了其传统的诊断角色，成为一个动态的决策支持平台，精准连接肿瘤生物学、治疗反应和临床结局，从而推动头颈癌精准治疗的发展。
