《Acta Biomaterialia》：Gallium-Doped Mesoporous Bioactive Glass Nanoparticles for Antibacterial and Immunomodulatory Effects in Vital Pulp Therapy
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镓掺杂介孔生物活性玻璃纳米颗粒（Ga-MBGNs）通过抑制细菌生长、调节炎症反应和促进牙本质再生，有效提升牙髓炎治疗（VPT）效果。体外实验显示其显著抑制病原菌并激活NRF2-HO-1通路，减少氧化应激和NF-κB信号；体内小鼠模型证实其诱导修复性牙本质形成并维持牙髓活力。
皮一星|梁子天|刘欣|徐晓明|陈志|杨国斌|郭璐华|袁国华
中国武汉大学口腔医学院及附属医院口腔生物医学教育部重点实验室、口腔颌面重建与再生国家重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室，武汉430079
摘要
活髓治疗（VPT）对于患有牙髓炎的牙齿的自修复和长期保留至关重要。本文旨在开发掺镓的中孔生物活性玻璃纳米颗粒（Ga-MBGNs）作为VPT的多功能髓盖材料。通过体外和体内模型，系统地合成了Ga-MBGNs并评估了其抗菌、免疫调节和牙本质生成特性。体外实验表明，Ga-MBGNs能有效抑制牙髓病原体并促进人牙髓细胞的成牙本质细胞分化。其机制在于通过减少活性氧、激活NRF2–HO-1通路以及抑制NF-κB信号通路来减轻炎症。在小鼠髓盖模型中，Ga-MBGNs显著促进了修复性牙本质的形成，维持了髓活力并减少了炎症。综上所述，Ga-MBGNs是一种具有抗菌、免疫调节和牙本质生成特性的有前景的多功能髓盖材料，为VPT提供了潜在策略。
意义声明
牙髓炎仍然难以治疗，因为现有的生物材料无法同时控制感染、调节炎症并诱导真正的组织修复。在本研究中，我们开发了掺镓的中孔生物活性玻璃纳米颗粒（Ga-MBGNs），这种材料将结构与生物功能直接联系起来。其多孔结构能够持续释放Ga3?，从而抑制细菌生长、减轻氧化应激，并通过NRF2/HO-1/NF-κB通路调节免疫激活。这种可控的离子释放还促进了成牙本质细胞的分化及牙本质基质的形成，最终在体内保持了髓活力。通过将抗菌、免疫调节和再生功能集成到单一纳米工程平台上，本研究介绍了一种结构明确且功能活跃的生物材料，有望推动活髓治疗和再生牙科医学的发展。
引言
牙髓炎是最常见的口腔炎症性疾病之一[1]。如果不及时进行有效干预，持续的炎症可能会导致髓坏死、根尖周牙周炎，最终导致牙齿丧失[2,3]。活髓治疗（VPT）是一种微创治疗方法，旨在控制炎症并保持髓活力[4]。在可逆或局部牙髓损伤的情况下，VPT会清除炎症组织，并用髓盖材料覆盖暴露的髓或牙本质。这种方法利用了髓的再生能力来维持髓功能和牙齿结构[5,6]。
VPT的成功取决于对髓炎症的控制，而炎症通常由细菌入侵引发[7]。当牙髓腔初次受损时，细菌成分会激活模式识别受体并引发先天免疫反应，进而引发炎症级联反应。在此过程中，过多的促炎细胞因子会加剧细胞损伤并导致慢性髓炎症的持续[8]。不受控制的炎症会损害髓的愈合。因此，理想的髓盖材料不仅应具有生物相容性和密封性能，还应具备抗菌活性和减轻炎症反应的能力[9]。目前使用的髓盖材料，如氢氧化钙和基于硅酸钙的材料（包括矿化三氧化物聚合体（MTA）、Biodentine和iRoot BP Plus），已显示出临床疗效[[10], [11], [12]]。然而，它们的内在抗菌效果有限，主动调节炎症反应的能力也不足[13,14]。这些局限性可能会影响炎症髓组织的治疗效果的可预测性。
为克服这些挑战，研究人员探索了许多新型生物活性材料。其中，IIIA族半金属元素镓（Ga）因其抗菌和免疫调节特性而成为候选离子[15]。它通过干扰微生物的铁代谢表现出显著的抗菌活性[16]。此外，与传统抗生素相比，Ga不太可能引发耐药性[17,18]。基于Ga的化合物已被证明对口腔细菌及其生物膜具有高效抗菌作用，为治疗牙髓炎提供了希望[[19], [20], [21]]。此外，Ga还被报道可通过抑制促炎细胞因子的产生而发挥免疫调节作用[22]。目前，硝酸镓已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗恶性肿瘤相关的高钙血症[23]。低剂量的Ga可以抑制骨吸收并促进矿化。然而，由于其剂量依赖性的毒性，Ga的临床应用受到限制，这突显了需要有效载体来实现局部和持续释放的必要性[24]。
为了修复牙科组织，人们探索了多种纳米结构作为治疗离子或分子的载体[25]。其中，中孔生物活性玻璃（MBGs）由于其高表面积、良好的生物相容性和可控的离子释放能力，在牙科应用中引起了越来越多的关注[26]。通常还需要进一步的功能化处理，如金属掺杂，以最大化其治疗潜力[27,28]。例如，掺铈的MBGs可以通过持续释放离子来促进牙髓细胞的成牙本质细胞分化并支持髓-牙本质复合体的再生[29]。鉴于金属掺杂MBGs的优势以及Ga的生物特性，我们假设MBGs可以作为Ga离子的载体，在VPT中实现局部抗菌和免疫调节效果。
在本研究中，我们旨在开发掺镓的中孔生物活性玻璃纳米颗粒（Ga-MBGNs）作为新型髓盖材料，并系统评估其物理化学特性和生物性能。我们假设Ga-MBGNs可以减轻髓的炎症反应并支持牙本质-髓组织的修复，从而提高VPT的效果。
章节片段
掺镓中孔生物活性玻璃纳米颗粒（Ga-MBGNs）的合成
分别基于70 SiO2-(30-x) CaO-x Ga2O3（x=0和5摩尔%）的玻璃组成，通过改进的碱催化溶胶-凝胶法制备了不含镓和掺镓的MBGNs（分别称为MBGNs和Ga-MBGNs），使用溴化十六烷基三甲基铵（CTAB）作为结构模板剂。简要来说，首先配制Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH 8.2）（Aladdin，中国），加入0.3 g CTAB（Aladdin，中国），在60°C下剧烈搅拌直至完全溶解。然后...
MBGNs和Ga-MBGNs的特性分析
MBGNs和Ga-MBGNs是通过碱催化溶胶-凝胶法合成的。首先使用SEM和TEM观察了所得纳米颗粒的形态。如图1A和B所示，MBGNs和Ga-MBGNs均呈现球形形态，颗粒表面粗糙且多孔。在高倍率下可以清晰区分单个颗粒。与MBGNs相比，Ga-MBGNs的平均粒径更小（见图S2）。EDS映射结果显示Si和Ca的分布均匀...
讨论
成功的VPT需要有效控制细菌感染和炎症反应，随后恢复牙本质-髓的完整性[6]。传统的基于硅酸钙的材料虽然提供了物理密封，但缺乏综合的抗菌和免疫调节活性[30]。为了解决这一问题，我们在MBGNs中加入了Ga离子，得到了功能化的材料Ga-MBGNs。非晶玻璃结构得以保持，表明Ga的加入...
结论
总之，我们合理设计了Ga-MBGNs作为VPT的多功能平台。可控的Ga离子释放实现了有效的抗菌活性，通过NRF2–HO-1–NF-κB信号通路减弱了过度的炎症反应，并促进了成牙本质细胞的分化，从而在炎症条件下促进了修复性牙本质的形成和髓活力的保持。通过将感染控制、氧化还原调节和组织再生结合在一起...
作者贡献
皮一星：参与设计、数据采集和解释，进行统计分析，起草并严格审阅了手稿；梁子天：参与数据采集和解释，进行统计分析并严格审阅了手稿；刘欣、徐晓明：参与严格审阅手稿；陈志、杨国斌和郭璐华：参与概念构思和设计，并严格审阅了手稿；袁国华：参与概念构思和设计...
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号82170914、82370913（资助袁国华）和82270947（资助杨国斌）、国家自然科学基金重点项目（编号82230029（资助Z.C.）、中央高校基本科研业务费（编号2042022dx0003）以及武汉市科学技术局创新项目（编号2023020201010170）的资助。
竞争利益
作者声明与本研究、作者身份和/或文章的发表无关任何潜在的利益冲突。
CRediT作者贡献声明
皮一星：写作 – 审稿与编辑，撰写初稿，方法学，实验设计，数据分析，数据管理。梁子天：写作 – 审稿与编辑，撰写初稿，方法学，实验设计，数据分析，数据管理。刘欣：写作 – 审稿与编辑。徐晓明：写作 – 审稿与编辑。陈志：写作 – 审稿与编辑，资金获取，数据管理，概念构思。杨国斌：写作 – 审稿与编辑，资金获取，数据管理
