《Advanced Drug Delivery Reviews》：Progress on cell therapy for skeletal muscle disorders
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骨骼肌疾病细胞治疗研究进展及未来方向，涵盖异体/自体移植及旁分泌机制在肌纤维再生中的应用，分析临床试验现状及再生医学面临的挑战与机遇。
Karim Azzag | Rita C.R. Perlingeiro
明尼苏达大学医学院Lillehei心脏研究所，明尼阿波利斯，MN 55455，美国
摘要
细胞疗法仍然是治疗影响骨骼肌的众多遗传性和非遗传性疾病的一种有吸引力的治疗选择。由于骨骼肌是人体中最大的组织，因此将其有效输送到目标部位一直具有挑战性。尽管如此，已经取得了显著进展，目前正在进行多项异体细胞和自体细胞移植的临床试验，旨在用健康且具有功能的肌纤维和肌肉干细胞替代病变的骨骼肌。此外，也正在研究旨在促进再生的旁分泌细胞方法。在这篇综述中，我们将概述这些不同方法的进展和现状，并讨论未来发展的前景以及为广泛应用细胞疗法治疗骨骼肌疾病需要克服的障碍。
引言
人体由超过六百块骨骼肌组成，占全身质量的30-50% [1]。骨骼肌的主要功能是收缩并产生力量以驱动身体运动和提供支撑，但它们也对许多其他重要的生理功能至关重要，包括呼吸、咀嚼、关节稳定、维持体温以及参与新陈代谢 [2]。肌纤维是多核的收缩细胞，在有丝分裂后形成，是这种组织的主要功能成分（图1A）。
节选内容
骨骼肌：起源与细胞组成
胚胎时期的肌肉发生始于多能肌肉前体细胞在皮肌节中的分离 [3]，这一过程受Wnt、Notch和Hedgehog等多种信号通路的调控 [4]。这些早期肌肉前体细胞表达Pax3/Pax7，通过皮肌节的背内侧边缘向内侧迁移，形成一层上皮组织，即肌节 [5] [6]。在该部位，当肌生成调节因子被激活时，肌肉形成过程开始。
骨骼肌疾病
细胞疗法在骨骼肌领域的发展主要集中在治疗肌肉疾病（MDs）上，这类疾病包括40多种遗传性遗传病，其特征是进行性的肌肉无力和退化 [52]。杜氏肌营养不良症（DMD）是最常见的肌肉疾病，发病率约为每5000名男性新生儿中有1例。这种X连锁隐性遗传病由DYSTROPHIN（DMD）基因突变引起 [53]，导致这种关键肌肉蛋白严重减少或完全缺失，而该蛋白的主要功能是……
骨骼肌疾病细胞疗法的起源
关于骨骼肌疾病的细胞疗法研究始于20世纪80年代末，一项开创性的概念验证研究表明，小鼠原代肌母细胞可以在DMD小鼠模型中植入并恢复 dystrophin 的表达 [82]。这一重大发现引发了多项针对DMD的临床试验，这些试验大多使用从一级亲属肌肉活检中分离出的肌母细胞 [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91]；另有研究同时使用了亲属提供的肌母细胞。
扩增培养的原代肌肉细胞
在DMD领域，2014年开展了一项I/II期试验，研究将来自无关健康捐赠者的肌母细胞移植到10名DMD患者的桡侧腕伸肌（ECR）中的效果，采用高密度注射方案（每立方厘米3000万个细胞）。计划在注射后3个月和6个月时测量肌肉力量（仅在3个月时确认效果改善的情况下进行6个月的测量）。截至目前，该试验尚未公布任何结果，因为最新的更新信息尚未发布。
当前面临的挑战、局限性与未来方向
正如本综述所讨论的，近年来基于细胞的骨骼肌疾病治疗方法取得了显著进展，涉及多种不同的细胞产品、不同的肌肉类型和多种骨骼肌疾病。然而，仍有一些主要挑战需要解决。在细胞替代疗法的背景下，移植细胞的再生能力是一个重要因素。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：Rita C.R. Perlingeiro表示获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的财政支持；她与Myogenica公司存在关联，包括担任董事会成员、持有该公司股权或股票以及获得资金资助；Rita C.R. Perlingeiro拥有一项关于使用CD54分离肌生成前体细胞的专利申请，该专利已提交给明尼苏达大学审批。
致谢
本项目得到了国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所（R01AR078624、R01AR078571和R01AR081882）的支持。所有图表均由明尼苏达大学Lillehei心脏研究所的Cynthia Faraday制作。
