: 新药Limnetrelvir I期临床研究：评估非日本与日本健康人群的单次及多次给药药代动力学特征与安全性

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Pharmacokinetic profiling of limnetrelvir in non-Japanese and Japanese populations: results of two phase 1 single- and multiple-dose studies

为了应对COVID-19治疗领域对无需利托那韦（Ritonavir）增效、可每日一次给药的Mpro抑制剂的需求，研究人员开展了关于新型候选药物Limnetrelvir在非日本与日本健康人群中的首次人体I期临床试验。研究评估了其药代动力学（PK）、安全性及耐受性，并比较了片剂与胶囊两种剂型。结果显示，Limnetrelvir片剂在高达600 mg、每日一次（QD）连续10天给药的剂量下耐受性良好，其暴露量呈剂量比例增加，并在给药后第3天达到稳态水平，适合每日一次给药。在非日本与日本人群间的暴露量差异（约28%–37%）被认为无临床显著性，提示无需针对日本人群调整剂量。这项研究为后续开展COVID-19患者的II期临床研究提供了重要支持。

　　

面对COVID-19疫情，全球健康与经济遭受重创，尤其对于免疫受损人群而言，感染后发展为重症乃至死亡的风险持续居高。尽管疫苗快速研发并投入使用，但新变异株的不断出现以及对免疫原性的挑战，使得开发更高效、更安全的治疗药物显得至关重要。在现有治疗方案中，新冠病毒的主要蛋白酶（M_pro，又称3CL蛋白酶）因其在冠状病毒中高度保守的结构与功能，成为一个极具吸引力的抗病毒药物靶点。抑制M_pro活性可有效阻断病毒复制，并且由于人体内缺乏与之同源的蛋白酶，此类抑制剂预期具有较少的脱靶效应。目前，已上市的奈玛特韦（Nirmatrelvir）是M_pro抑制剂，但它与强细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂利托那韦联合使用，以克服其单独给药时半衰期过短（约2小时）的问题。这种组合导致了复杂的药物相互作用（DDI），给合并多种疾病的患者用药带来了显著挑战。因此，开发一种无需利托那韦增效、可每日一次给药的M_pro抑制剂，成为满足临床未竟需求的关键，而Limnetrelvir正是瞄准这一目标的新型候选药物。本研究正是为了初步评估Limnetrelvir在人体内的表现而开展的两项I期临床试验，相关结果发表于《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》。

研究人员主要应用了随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，以及标准的药代动力学（PK）生物分析与非房室模型分析方法。研究分为两项：研究1（Study 1）是在非日本健康参与者中进行的首次人体（FIH）、单次及多次递增剂量研究；研究2（Study 2）是在日本健康参与者中进行的单次及多次剂量研究。共有104名参与者接受了Limnetrelvir单次（200-800 mg）或多次（200-800 mg QD，持续10天）口服给药。研究使用了两种制剂：即释（IR， Immediate Release）胶囊和IR片剂。通过密集的PK血样采集，并使用经验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定Limnetrelvir的血浆浓度，进而计算关键PK参数，如最大血浆浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和终末消除半衰期（t_1/2）。安全性则通过不良事件（AEs）、体格检查、生命体征、心电图和临床实验室检查进行监测。

研究结果

参与者人口统计学特征

研究1入组80人，78人完成研究；研究2入组24人，全部完成。参与者年龄、体重、身高、身体质量指数（BMI， Body Mass Index）等基线特征在两项研究中均得到详细报告，其中日本参与者的平均BMI低于非日本参与者。

单次给药在非日本与日本参与者中的药代动力学特征

数据显示，服用IR胶囊后，Limnetrelvir的谐平均t_1/2为~17至21小时，中位T_max为3.0至4.5小时。在200 mg至800 mg的剂量范围内，其暴露量（AUC_inf和C_max）呈小于剂量比例的增加。相比之下，IR片剂表现出剂量比例的增加，谐平均t_1/2为~6至9小时，中位T_max为1.5至2.0小时。

多次给药在非日本与日本参与者中的药代动力学特征

每日一次（QD）给药10天后，IR胶囊的谐平均t_1/2在13至15小时之间，IR片剂则在6至8小时之间。对谷浓度（C_trough）的分析表明，无论胶囊还是片剂，稳态血药浓度均在给药后第3天达到。各剂量组的蓄积比（Rac）中位数在~1.4-1.9之间。

非日本与日本人群暴露量比较

在相同剂量水平下，比较非日本人群（高加索、黑种、亚裔和混血参与者）与日本人群的暴露量，日本人群的单次和多次给药后暴露量（C_max和AUC_inf）高出约28%–37%。考虑到数据变异度较大（暴露指标的变异系数在17%到51%之间）以及日本参与者中位BMI较低，研究人员认为此差异不具临床显著性，因此无需为日本参与者调整剂量。

安全性

在两个研究中，Limnetrelvir在单次给药（最高800 mg）和多次给药（IR片剂最高600 mg QD， IR胶囊最高800 mg QD）持续10天的情况下普遍耐受性良好，所有报告的不良事件（AEs）均为1级（轻度）。研究1A和1B共报告7起不良事件，研究2无不良事件报告。在研究1B的600 mg QD剂量组中，有两名参与者因不良事件（高钾血症伴非心源性胸痛，以及被确认为虫咬的皮疹）提前停药，但经评估均被认为与研究药物无关。未观察到具有临床意义的生命体征或心电图变化，也未识别出新的安全信号。

结论与讨论

本文首次报告了口服M_pro抑制剂Limnetrelvir的临床药代动力学与安全性数据。Limnetrelvir IR片剂在单次给药高达800 mg、多次给药高达600 mg QD持续10天的剂量下，在健康参与者中安全且耐受性良好。IR片剂相比最初的IR胶囊制剂，不仅暴露量显著提高，而且呈现剂量比例性增加，这克服了胶囊制剂因溶解度问题导致的暴露量增长不足。Limnetrelvir的药代动力学特征表明，其无需联合利托那韦作为PK增强剂即可实现每日一次给药。该药物的谐平均半衰期在6至21小时之间，支持每日一次给药方案。尽管日本人群的暴露量略高于非日本人群，但考虑到数据变异度和BMI差异，此差异被认为无临床意义，因此无需针对日本人群进行剂量调整。这一发现与已上市的奈玛特韦（Nirmatrelvir）在种族间暴露差异的方向相反（奈玛特韦在日本人群中暴露量较低）。研究中观察到的安全性及耐受性特征与安慰剂组相当，没有因药物导致的严重不良事件或停药。这些积极结果为Limnetrelvir在COVID-19患者中进行后续的II期临床研究奠定了坚实的基础，展示出其作为下一代无需利托那韦增效、可每日一次给药的新型冠状病毒蛋白酶抑制剂的巨大潜力。