镰状细胞病（SCD）是一组遗传性疾病，其表型特征是由β-珠蛋白基因第六密码子中的点突变（GAG/GTG）引起的异常血红蛋白（HbS）（1）。脱氧-HbS的聚合使红细胞（RBCs）发生僵硬的镰刀形变形，增加了细胞的脆弱性和血管内外溶血的风险，释放出游离的血红蛋白并缩短了红细胞寿命（1, 2, 3, 4, 5, 6）。循环中的游离血红素或Hb会损害红细胞膜，并激活红细胞、免疫细胞和内皮细胞以及肝细胞中的促炎信号通路（5, 6, 7, 8）。此外，红细胞的镰刀形变形还会增加红细胞之间的黏附和聚集，从而阻塞血管（血管闭塞），导致一种称为镰状细胞危机的疼痛并发症，可能引发缺血性损伤和器官损伤（9）。SCD是一种致残性疾病，严重威胁患者的生活质量和寿命，使患者的预期寿命缩短近20年（10, 11, 12）。由于美国约有10万人患有SCD，全球有数百万人受此病影响（13），因此研究其潜在的慢性炎症机制至关重要。
研究表明，中性粒细胞在SCD的病理过程和血管闭塞性危机（VOCs）中起着关键作用，因为它们可以通过中性粒细胞整合素αmβ2（CD11b/CD18）与镰状红细胞和血小板相互作用（14, 15, 16, 17, 18）。中性粒细胞计数升高与SCD病情加重、并发症风险增加（如出血性中风和急性胸综合征）以及早死风险增加相关（19, 20, 21）。一旦被激活，中性粒细胞会释放高水平的活性氧（ROS）和髓过氧化物酶（MPO）——这种血红素酶可生成次卤酸（如次氯酸HOCl）以抵御病原体（8, 22, 23, 24）。在SCD中，MPO、ROS和氧化应激水平均显著升高（25, 26, 27, 28, 29, 30, 31）。激活的中性粒细胞还会生成并释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这是一种由解旋的染色质和颗粒蛋白及核内容物组成的网状DNA纤维，用于捕获并清除细胞外的病原体（32, 33, 34）。据报道，SCD患者体内的NETs数量增加（35, 36, 37），并且NETs以MPO-DNA复合物的形式进一步增加了循环中的MPO含量（38）。
MPO已被确定为SCD中血管功能障碍的主要因素（39），并且已有研究探讨了羟基脲等标准疾病修饰疗法如何与MPO相互作用。最近的一项研究表明，尽管在羟基脲治疗下中性粒细胞计数减少，但残留的中性粒细胞仍具有功能性活性，并且在没有外部刺激的情况下也会持续释放MPO，这表明由中性粒细胞驱动的氧化和炎症途径可能会持续存在（40）。有趣的是，天然MPO可以与中性粒细胞整合素CD11b/CD18相互作用，触发多种细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化，促进中性粒细胞的激活事件，如脱颗粒、凋亡延迟、黏附和NADPH氧化酶的激活（41, 42, 43, 44）。其他研究探索了调节MPO相关途径的替代策略。例如，抑制SCD中性粒细胞中的磷酸二酯酶-9可以降低MPO水平、氧化应激和炎症信号通路，但需要在细胞毒性剂量下才能实现，这限制了其治疗可行性（45）。Zhang等人的研究直接证明了MPO在SCD中的致病作用：用MPO抑制剂N-乙酰-赖氨酰酪氨酸酰胺（KYC）治疗的SCD小鼠显示出血管氧化应激标志物（3-氯酪氨酸和丙二醛）显著降低，血管扩张程度增加了一倍以上，部分恢复了SCD小鼠的血管功能（46）。新兴数据进一步表明，MPO在SCD病理生理学中通过细胞相互作用发挥着复杂而多方面的作用。值得注意的是，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已知会导致严重的并发症（如镰状细胞危机（47, 48），但研究表明它可以在G-CSF动员的人类血液和发热性白细胞患者的白细胞膜上诱导MPO的一种新型E-选择素糖变体（MPO-EL）的表达。作者报告称，抗E-选择素药物可以减轻G-CSF引起的镰状细胞危机，表明MPO-EL在SCD并发症的发病机制中起作用（49）。
尽管大多数研究报道SCD患者中MPO浓度和/或活性升高（见表1），但Adelakun等人的研究却发现MPO活性降低；然而，该研究使用的是夹心ELISA（酶联免疫吸附测定法），仅测量MPO蛋白而非酶活性（50）。对SCD等病理状态下MPO理解的局限性部分可能是由于方法学差异和不同研究结果之间的不一致。这种差异凸显了测量MPO活性的缺乏标准化问题，本文对此进行了讨论。此外，尽管有强有力的机制证据支持将MPO作为SCD的治疗靶点，但除了Zhang等人的研究外，缺乏后续的深入研究，这表明该领域亟需进一步的机制研究和转化研究。鉴于这些注意事项和发现，本文旨在探讨MPO在调节SCD的炎症特征和血管闭塞性机制中的多方面作用。因此，本文分为两部分：首先全面概述MPO，然后重点评估当前关于MPO在SCD病理生理学中作用的证据。
