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CDK8作为转录调控关键激酶，在癌症、炎症和骨代谢中起双重作用，但其高同源性（>90%）于CDK19导致选择性抑制困难。本文系统综述了CDK8/19抑制剂的结构分类、构效关系及选择性优化策略，探讨其抗癌、抗炎、抗纤维化等跨疾病药效，并分析晶体结构（40个PDB）、分子杂交（如JH-XVI-178）、生物电子等优化技术，为开发高选择性抑制剂提供理论依据。
邹梦兰|邹桂华|李倩彬|陈卓
中南大学湘雅药学院药物化学系，中国湖南长沙410013
摘要
一种分子量为53 kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶——周期依赖性激酶8（CDK8），通过与其介导复合物结合或磷酸化转录因子来调控转录过程。作为一种具有双重致癌和生理调节作用的关键蛋白质，CDK8在结直肠癌（CRC）、乳腺癌、黑色素瘤等多种组织中常常过度表达，因此成为潜在的抗肿瘤靶点。此外，它在炎症反应、纤维化过程以及骨骼代谢调控中也起着重要作用，这使得它成为多种疾病领域的治疗候选靶点。近年来，CDK8抑制剂的研究不断深入，许多新型高选择性抑制剂被提出作为治疗人类疾病的潜在药物。本文综述了CDK8抑制剂的最新进展，重点讨论了其结构分类、结构-活性关系、结合模式、激酶选择性以及跨疾病的药理活性，并分析了实现选择性CDK8抑制所面临的挑战及优化策略，旨在为CDK8/19靶向药物的合理设计与临床应用提供指导。
引言
周期依赖性激酶（CDKs）是一类对细胞周期和转录调控至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDKs的生物活性与另一类调节蛋白——周期蛋白密切相关，两者形成功能性异二聚体复合物，调控着细胞增殖、分化、凋亡、DNA损伤修复、免疫反应和代谢等多种重要细胞过程。目前，CDKs包含21种亚型，可分为细胞周期相关CDKs（如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6）和转录相关CDKs（如CDK7-9、CDK11-13、CDK19）[1]。
尽管针对细胞周期CDKs的治疗已取得显著进展（例如FDA批准的CDK4/6抑制剂），但转录相关CDKs提供了独特且具有吸引力的治疗途径[2]。与直接调控细胞分裂的细胞周期CDKs不同，转录相关CDKs（如CDK8）调节驱动和维持病理状态的转录程序。特别是CDK8，由于其作为转录共调节因子的独特作用，已成为高优先级的药物靶点[3]。值得注意的是，CDK8与其同源物CDK19在激酶结构域具有超过90%的序列一致性，这两种激酶具有重叠但不同的生物学功能。越来越多的证据表明，要完全抑制Mediator激酶活性，需要同时抑制CDK8和CDK19，这一点在针对这一激酶对的药物开发中尤为重要。
作为CDKs家族的一员，周期依赖性激酶8（CDK8）通过与周期蛋白C、Med12和Med13结合形成CDK8激酶模块来参与转录调控。该模块能够与Mediator复合物结合，阻止其与RNA Pol II相互作用并传递转录因子信号[4]。此外，CDK8亚基无需Mediator复合物即可直接与转录因子相互作用，从而调控多种信号通路及相关靶基因的表达。越来越多的证据表明，CDK8介导的转录调控与人类疾病的发展密切相关，尤其是癌症。研究表明，结直肠癌（CRC）、乳腺癌和黑色素瘤等肿瘤组织中CDK8表达异常升高，而其缺失能有效抑制肿瘤活性，这表明CDK8是癌症治疗的潜在靶点。值得注意的是，CDK8的作用不仅限于肿瘤学领域：它还通过调控促炎细胞因子表达参与炎症反应，通过调节促纤维化细胞因子影响纤维化进程，并调节骨骼稳态。因此，CDK8日益被视为具有抗炎、抗纤维化和骨骼疾病治疗潜力的多功能靶点。
然而，开发CDK8选择性抑制剂面临一个重大挑战：其与CDK19具有高达90%的序列同源性。因此，目前大多数ATP竞争性小分子抑制剂（如RVU-120和AS2863619）对这两种激酶的抑制作用相似，这是由于它们的ATP结合口袋高度相似。随着CDK19特定功能的逐渐阐明，双重抑制的生物学后果受到关注，实现CDK8对CDK19的高选择性仍是该领域药物设计的主要目标。
部分内容摘要
三维结构特征与蛋白质相互作用界面
截至2025年，PDB数据库中已发表了40种CDK8的晶体结构。CDK8具有双分支的激酶结构，由N端结构域和C端结构域组成。N端结构域包含两个α螺旋和五个β折叠片，而C端区域主要为螺旋结构[5]。如图1A所示，这两个结构域通过由Asp98、Thr99、Ala100和Gln101组成的铰链区域连接[6]（见图1B）。这两个结构域之间是CDK8的催化位点。
人类疾病中CDK8的失调
作为关键的转录调控因子，CDK8的过度激活与癌症、炎症、纤维化和免疫系统问题密切相关。在肿瘤学研究中，CDK8在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌组织中表达显著，通过调控肿瘤侵袭、转移和代谢促进癌症进展。尽管当前的CDK8抑制剂研发主要集中在抗癌领域，但最新研究表明
CDK8抑制剂的研究进展
近年来，随着CDK8共晶体结构的揭示和计算机辅助药物设计的发展，多种CDK8/19抑制剂被开发出来，并在白血病、结直肠癌、乳腺癌和肺纤维化模型中显示出治疗效果。需要区分CDK8消除的生物学方法（如基因敲低、PROTAC介导的降解）和使用小分子抑制剂进行药理抑制的方法。
传统药物化学方法
传统药物化学技术仍是CDK8/19抑制剂研发的基础。分子杂交技术通过结合不同母体的优势，成功提高了抑制剂的选择性和效力。例如，JH-XVI-178（16）是通过CCT251921和MSC2530818的分子杂交制备得到的高效且选择性的CDK8/19抑制剂[83]。生物异构化和骨架改造也被广泛应用于抑制剂设计中。总结与展望
本文系统地整合了CDK8/19抑制剂的结构、药理学和疾病相关方面的研究，强调了提高选择性和临床应用前景的新策略。作为关键的转录调控因子，CDK8及其同源物CDK19（激酶结构域序列一致性超过90%）通过多种信号通路参与多种生理和病理过程，包括癌症、炎症、纤维化和骨骼代谢。
作者贡献声明
邹梦兰：撰写初稿、实验设计、数据分析、概念构建。邹桂华：撰写初稿、数据可视化、数据分析。李倩彬：项目管理、概念构建。陈卓：审稿与编辑、监督工作、项目管理、资金筹集、概念构建。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
