《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：ADAM proteases in cytokine biology: Modulators of immune signaling, inflammation and cancer
编辑推荐：
本综述系统阐述了ADAM（一种去整合素和金属蛋白酶）家族成员，特别是ADAM10和ADAM17，在调控细胞因子信号、炎症及癌症中的核心作用。文章重点探讨了其介导膜蛋白胞外域脱落（ectodomain shedding）的分子机制、上下游调控通路、在肿瘤微环境中的功能，及其作为多种疾病治疗靶点的潜力，为相关领域的研究与药物开发提供了前沿视角。
细胞因子是免疫调控和炎症的核心介质，通过复杂的信号网络协调广泛的细胞反应。然而，细胞因子的活性并非一成不变，其表面受体、配体及信号分子的可用性受到一种称为“胞外域脱落”（ectodomain shedding）的翻译后蛋白水解过程的精密调控。在这一过程中，一类名为ADAM（A Disintegrin and Metalloprotease，去整合素和金属蛋白酶）的膜锚定锌依赖性蛋白酶扮演了“分子剪刀”的关键角色，动态地塑造着免疫信号网络的平衡。其中，ADAM10和ADAM17是研究最深入的两把“主剪刀”。
ADAM蛋白酶：结构与功能的多面手
ADAM蛋白酶是一类多功能膜锚定酶。在人类已发现的21个ADAM成员中，约半数具有蛋白水解活性，包括ADAM8、9、10、12、15、17、19、20、21、28、30和33。它们的催化活性依赖于一个保守的锌结合基序（HExxGHxxGxxHD）。典型的ADAM蛋白酶具有共同的结构域：N端前结构域、金属蛋白酶结构域、去整合素结构域、富含半胱氨酸的结构域、EGF样结构域、跨膜区及胞质尾。前结构域通过“半胱氨酸开关”机制维持酶的潜伏状态，并在高尔基体中经弗林蛋白酶（furin）等蛋白转化酶切割后被移除，从而激活蛋白酶。
ADAM10和ADAM17是ADAM家族中的“非典型”成员，其胞外区缺少典型的富含半胱氨酸结构域和EGF样结构域，代之以一个膜近端结构域（MPD）。这个独特的结构，加上ADAM17中保守的CANDIS序列以及二者MPD/茎区内的带正电荷氨基酸簇，对于它们与带负电荷的磷脂酰丝氨酸膜微域的相互作用及底物识别至关重要。
核心“剪刀”ADAM10与ADAM17：底物与功能
ADAM17，最初被鉴定为TNFα转化酶（TACE），是释放TNFα、IL-6R、TNFR等关键促炎介质不可或缺的蛋白酶。它还切割EGFR的配体（如TGFα、双调蛋白），从而将炎症信号与细胞增殖通路整合。ADAM10则在与ADAM17底物谱重叠的同时，特别擅长切割Notch受体、E-钙黏蛋白、CX3CL1（fractalkine）和CXCL16，在发育、免疫和癌症进展中起关键作用。
胞外域脱落不仅调节了膜锚定细胞因子和受体的可用性，还能产生可溶性的激动剂、拮抗剂或诱饵受体，从而精确地微调下游信号通路。例如，ADAM17介导的IL-6R脱落产生的可溶性IL-6R（sIL-6R），能与IL-6形成复合物，进而激活广泛表达gp130的细胞，启动“反式信号”（trans-signaling），这一过程在多种炎症和癌症中至关重要。
精密的调控网络：激活、转运与抑制
ADAM的蛋白水解活性受到多层次、动态的调控。其表达可被TGF-β、Wnt、炎症因子等多种信号通路上调。其活化和膜转运则依赖于关键辅助蛋白：ADAM17的成熟和转运至细胞膜需要无活性的菱形蛋白iRhom1和iRhom2的“护航”；而ADAM10则与TspanC8家族的四次跨膜蛋白结合，这些伴侣蛋白不仅帮助其正确折叠和转运，还通过构象约束决定了其对特定底物的选择性。
多种细胞外刺激，如佛波酯（PMA）、钙离子载体（ionomycin）、活性氧（ROS）、GPCR激活等，可通过激活PKC、MAPK（p38/ERK1/2）等激酶，磷酸化ADAM17（如Thr735位点）或其伴侣蛋白iRhom2，触发一系列构象变化和亚细胞定位改变，从而快速增强其剪切活性。此外，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），特别是TIMP3，是ADAM10和ADAM17的有效内源性抑制剂，其缺失会导致炎症加剧。
物种差异：从鼠到人的转化挑战
比较生物学揭示了ADAM蛋白酶在人与小鼠之间存在重要差异。人类有21个ADAM基因，而小鼠和大鼠则有更多。更关键的是，底物特异性和代偿机制可能不同。例如，细胞凋亡触发的IL-6R脱落，在人类中主要由ADAM17介导，而在小鼠中则由ADAM10主导。某些ADAM（如ADAM28）的组织分布也存在物种特异性。这些差异提示，在将小鼠模型的研究结果转化应用于人类疾病时需格外谨慎。
病理舞台：ADAM在炎症、自身免疫病与癌症中的角色
ADAM功能的失调与多种疾病密切相关。在慢性炎症和自身免疫病中，如类风湿关节炎、炎症性肠病和银屑病，ADAM17介导的过量TNFα、IL-6R等促炎因子释放，驱动了疾病的持续发展。靶向TNFα的生物制剂在临床上的成功，间接印证了该通路的重要性。
在癌症领域，ADAM蛋白酶的过表达与不良预后相关，它们通过多种机制促进肿瘤进展：
ADAM8：在乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤中高表达，通过释放VEGF-A促进血管生成，通过激活HB-EGF/EGFR通路招募肿瘤相关巨噬细胞，并可能通过调控JAK/STAT通路影响细胞因子平衡。
ADAM9：在肝癌、肺癌等多种癌症中上调，可被IL-6/JNK通路诱导，并通过与NOX1相互作用产生活性氧促进上皮-间质转化（EMT），还能通过上调IL-8/CXCR2轴促进血管生成。
ADAM10：其过表达与乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等相关。除了经典的Notch通路，在肝癌中，ADAM10通过TLR4/NF-κB通路上调，切割CX3CL1，进而激活RhoA促进EMT。它还参与调节Treg细胞分化，影响肿瘤免疫微环境。
ADAM12：在纤维化和癌症（如乳腺癌、肝癌）中起作用，不仅能切割EGFR配体（如双调蛋白），还能以不依赖蛋白酶活性的方式直接与TGF-βRII相互作用，放大TGF-β信号，促进纤维化和血管生成。
ADAM17：作为癌症中的“明星分子”，在KRAS驱动的肺癌中，其活性受p38磷酸化调控，优先切割IL-6R，放大IL-6反式信号，促进肿瘤生长。它还与EGFR配体脱落、免疫逃逸（如抑制Treg细胞功能）和转移密切相关。
靶向ADAM：治疗前景与挑战
鉴于ADAM蛋白酶在疾病中的核心作用，它们已成为有吸引力的治疗靶点。策略包括开发选择性小分子抑制剂、单克隆抗体，以及利用基因沉默技术（如siRNA、miRNA）。例如，靶向IL-6反式信号的可溶性gp130Fc（Olamkicept）已在结肠癌等疾病中显示出治疗潜力。然而，挑战依然存在：ADAM家族成员间底物谱重叠，完全抑制可能干扰生理功能并产生副作用；其活性受复杂网络调控，需要更精准的干预策略。对ADAM蛋白酶调控机制（如iRhoms、TspanC8）的深入理解，为开发更具选择性和更安全的疗法提供了新思路。
总而言之，ADAM蛋白酶，特别是ADAM10和ADAM17，是细胞因子信号网络的精密调控者。它们在维持免疫稳态中不可或缺，其功能失调则直接推动炎症、自身免疫病和癌症的发展。深入阐明ADAM/细胞因子信号轴，不仅为了解免疫生物学提供了关键见解，也为治疗这些重大疾病开辟了新的干预途径。
