综述：针对BATF：癌症免疫治疗的新策略

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Targeting BATF: A new strategy for cancer immunotherapy

本文综述了BATF转录因子在T细胞耗竭和抗肿瘤免疫治疗中的关键作用，探讨了其通过调控细胞分化、代谢及效应功能影响肿瘤免疫逃逸的机制，并分析了靶向BATF的新疗法面临的挑战及未来研究方向。

　　

林立阳|林旭文|王群|刘三红

中国上海中医药大学跨学科整合医学研究所中医化学生物学上海前沿科学中心，中药功能成分发现与利用国家重点实验室

摘要

免疫疗法包括多种对抗肿瘤的策略，如使用抗体药物、细胞转移疗法和肿瘤疫苗，但这些方法仍面临一些挑战。由于单细胞测序技术的进步，研究人员最近发现了新的治疗靶点，使T细胞能够更深入地渗透肿瘤组织，并增强其攻击肿瘤细胞的能力，从而改善治疗效果。在这个过程中，特别是在T细胞耗竭的情况下，基本的亮氨酸拉链转录因子BATF蛋白在T细胞的成熟和活性中起着关键作用。BATF调节T细胞的分化和功能，从而影响其攻击肿瘤细胞的能力。此外，BATF与PD-1表达之间存在正反馈机制，这也可能导致T细胞迅速失去攻击肿瘤细胞的能力。本文综述了抗肿瘤免疫疗法新靶点研究的最新进展，重点介绍了BATF在CD8⁺ T细胞发育和耗竭中的作用，并总结了BATF作为抗肿瘤免疫疗法新靶点的应用及相关研究的进展。我们的文章强调了BATF转录因子在T细胞发育和耗竭中的重要性，概述了BATF作为抗肿瘤免疫疗法新靶点研究中遇到的一些挑战和矛盾，并解释了这些矛盾的潜在原因。本文旨在为抗肿瘤免疫疗法提供新的见解和方法。

引言

在抗肿瘤免疫疗法领域，尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体等新型治疗方法在某些类型的癌症（如血液系统恶性肿瘤）中显示出显著的临床疗效，并具有巨大的治疗潜力，但它们仍面临许多亟需解决的关键问题。肿瘤抗原的免疫原性不足是一个核心挑战。肿瘤细胞表面抗原的低表达、抗原变异或异常抗原呈递使得免疫系统难以有效识别肿瘤细胞，从而阻碍免疫细胞精确地定位和攻击肿瘤[2]。主要组织相容性复合体（MHC）的功能障碍也是一个重要问题。MHC分子负责将肿瘤抗原呈递给T细胞。MHC的功能障碍，包括MHC分子表达的缺失、结构异常或功能缺陷，会严重削弱T细胞对肿瘤抗原的识别能力，从而减弱抗肿瘤免疫反应[3]。此外，肿瘤微环境（TME）的复杂抑制作用进一步加剧了治疗难度。TME中含有许多免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）等抑制性细胞因子直接抑制T细胞的激活和功能。此外，TME的物理屏障、缺氧和酸性环境也会干扰T细胞的迁移、浸润和代谢，使T细胞难以到达肿瘤部位并发挥其细胞毒性作用[4]。

在上述诸多限制因素中，肿瘤微环境（TME）中的T细胞耗竭是导致抗肿瘤免疫失败的关键因素之一。T细胞耗竭是一个复杂的生物学过程，主要由持续的抗原暴露、TME的抑制作用、能量代谢的变化以及炎症细胞因子和抑制性细胞因子的不平衡共同引发[5]。持续的抗原刺激导致T细胞表面抑制性受体（如程序性死亡受体1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3（TIM-3）以及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT））的高表达[6]。当这些抑制性受体与其相应配体结合时，会传递抑制信号，抑制T细胞的激活、增殖和细胞因子分泌。TME中的免疫抑制细胞和细胞因子（如Tregs分泌的TGF-β、MDSCs分泌的反应性氧物种（ROS）和精氨酸酶）会直接抑制T细胞功能或改变TME的代谢环境，影响T细胞的能量供应和代谢平衡，导致T细胞能量代谢紊乱[7]、[8]。此外，肿瘤细胞会分泌大量炎症细胞因子和趋化因子（如IL-6和CXC趋化因子配体12（CXCL12），这些因子会将免疫抑制细胞招募到TME中，进一步加剧免疫抑制微环境[9]。这些因素也会干扰T细胞功能，导致T细胞逐渐衰弱，最终失去杀死肿瘤细胞的能力。

免疫检查点阻断疗法（ICB），如PD-1/PD-L1抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，通过阻断T细胞上抑制性受体与其配体的结合来释放免疫抑制信号[10]。这可以在一定程度上逆转T细胞的耗竭并恢复抗肿瘤免疫功能，从而在癌症治疗中取得革命性突破，显著提高了部分癌症患者的生存率。然而，随着研究的深入和临床应用的扩展，越来越多的癌症患者对ICB疗法产生了耐药性，包括原发耐药性和获得性耐药性。原发耐药性可能与肿瘤细胞抗原呈递不足、肿瘤微环境（TME）中的严重免疫抑制以及肿瘤细胞的固有耐药机制有关；获得性耐药性可能是由于肿瘤细胞在ICB治疗压力下的基因突变、抗原丢失以及免疫逃逸机制的进一步激活[11]。这些耐药性问题促使研究人员更深入地探讨肿瘤免疫逃逸的机制，寻找新的免疫检查点和新的靶点以提高抗肿瘤免疫疗法的效果。抗肿瘤免疫疗法的研究已经发现了许多新的靶点，包括TIGIT、ACOD1、PGLYRP1、DDR1、Siglec-5和CD300ld（图1）。针对这些新靶点的临床试验取得了显著的治疗效果，其抗肿瘤免疫疗法的作用机制也已阐明[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。这些新靶点的发现为肿瘤免疫疗法的发展提供了新的方向，推动了从单靶点疗法向多靶点联合疗法的转变。尽管取得了这些进展，许多当前的免疫治疗策略仍存在疗效不足和过度依赖联合治疗方案的问题，这凸显了需要更直接和全面的治疗靶点。值得注意的是，与许多上游或微环境相关靶点不同，BATF作为一种核心转录因子，通过多种信号通路直接调节T细胞的分化、代谢和效应功能，为克服当前单靶点或联合疗法的局限性提供了更全面的解决方案。（见图2、图3。）

随着对BATF研究的不断深入，它已成为抗肿瘤免疫疗法的一个有前景的潜在靶点，显示出重要的研究价值和应用潜力。本文全面回顾了抗肿瘤免疫疗法新靶点的最新研究进展，重点介绍了BATF在T细胞发育和耗竭中的功能机制，以及其作为抗肿瘤免疫疗法新靶点的当前应用状况和研究进展。同时，还探讨了相关研究中遇到的挑战和问题，旨在为开发更有效的抗肿瘤免疫疗法策略提供新的见解和理论基础。

部分摘录

T细胞发育中的作用

在T细胞发育过程中，BATF mRNA的水平表现出独特的动态变化。随着胸腺T细胞逐渐获得CD4和CD8细胞表面标记物，BATF mRNA的水平显著下降；然而，在胸腺和外周的成熟CD4⁺或CD8⁺ T细胞中，BATF的表达恢复到初始水平[20]。这种精确的表达调控与E3连接酶Cul3和Bcl6密切相关。研究表明，在DP（双阳性）阶段特异性删除Cul3或Bcl6

CAR-T工程改造

近年来，关于BATF在CAR-T细胞疗法中的作用的研究揭示了显著的矛盾和复杂性。Zhang等人使用基因编辑技术在CAR-T模型中敲除了BATF，并报告称CAR-T细胞表现出较强的抗耗竭能力，其表面耗竭相关受体（如PD-1和TIM-3）的表达显著降低[79]。同时，CAR-T细胞的记忆表型得到增强，记忆细胞的比例显著增加

靶点特异性和安全性

在T细胞中，BATF作为关键的转录因子调节细胞分化和耗竭。然而，越来越多的证据表明，它也会促进癌细胞的进展。例如，研究表明，在肿瘤细胞中敲低BATF表达会显著抑制其增殖[83]。这种复杂性意味着未来针对BATF的治疗策略必须仔细考虑其对不同细胞类型的差异性影响

总结

目前对BATF的研究主要集中在其在T细胞中的功能作用及其通过自我表达调节细胞分化的机制上。然而，涉及BATF的细胞内调控网络仍需进一步研究。筛选调节BATF的小分子可以阐明其体内表达的机制。鉴于BATF在T细胞分化中的关键作用，现有的研究需要更清晰的分类和总结。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82374086、82574633、82104459）的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。