《Biomaterials》：Mechanobiological engineering strategies for oral and maxillofacial tissue regeneration
编辑推荐：
为了解决传统再生策略过度依赖生化信号而忽视力学调控的问题，研究人员聚焦于口腔颌面组织的复杂生物力学环境，对调控细胞命运、免疫反应与组织整合的关键力学信号及其转导通路进行了系统综述。他们提出了通过调控生物材料固有物理属性（如刚度、拓扑结构、压电性）和应用外部力学刺激（如振动、超声波、电刺激）这两大策略，以重现组织特异性力学微环境，促进功能再生。该工作为开发兼具生物功能与机械性能、可临床转化的再生疗法提供了创新性理论框架。
牙齿咀嚼、说话、甚至一个不经意的咬合动作，看似简单，背后却是一套精密而复杂的力学系统在协同工作。从坚硬的牙釉质、弹性的牙周膜，到能够滑动旋转的颞下颌关节，我们口腔颌面部的各种组织无时无刻不在承受着压力、张力、剪切力等多种形式的力学负荷。传统上，科学家们探索如何修复或再生这些受损组织时，目光多聚焦在生化因子、生长信号等“化学语言”上，而常常忽视了“力学”这一关键的物理指令。然而，越来越多的证据表明，细胞能敏锐地感知周围环境的软硬、纹理，甚至微小的形变，并据此决定自己是分裂、分化，还是走向凋亡。这种“力学生物学”的视角正在颠覆我们对组织稳态、疾病与再生的理解。
那么，对于口腔颌面这一功能高度复杂、力学环境极其特殊的区域，机械力究竟扮演着怎样具体的角色？能否将力学从被动的组织属性，转变为主动的再生“设计变量”和“治疗剂量”？为了系统回答这些问题，由Jae Hee Park、Varsha Sagar、Kam W. Leong、Hae-Won Kim和Hye Sung Kim组成的国际研究团队在《Biomaterials》上发表了题为“Mechanobiological engineering strategies for oral and maxillofacial tissue regeneration”的综述文章。文章系统地梳理了从牙本质、牙髓、牙周组织到颞下颌关节、口腔粘膜及唾液腺等组织的生理与病理力学特性，揭示了其中关键的力转导通路与分子机制。在此基础上，作者创造性地提出了两条互补的工程化策略：一是通过设计生物材料的“内在”物理属性（如刚度、层级拓扑结构、压电功能）来模拟组织特异的力学微环境；二是施加“外在”的力学治疗（如振动、低强度超声、电/磁刺激）来激活内源性再生通路。文章不仅总结了该领域的最新进展，还指出了临床转化面临的挑战（如缺乏生理真实的测试模型、力学“剂量”标准化不足、循环载荷下的疲劳问题等），并展望了结合多尺度建模与人工智能的自适应生物材料等新兴机遇，为开发下一代能够同时恢复生物学功能与机械性能的口腔颌面再生疗法绘制了清晰的路线图。
本研究主要基于对现有文献的系统性回顾与综合分析，整合了生物材料科学、力学生物学、组织工程和临床医学等多学科知识。文中引用的关键实验技术包括用于探究细胞力学响应的可调刚度基质（如聚丙烯酰胺凝胶、聚二甲基硅氧烷）培养、模拟细胞外基质纳米结构的静电纺丝技术、用于构建复杂三维结构的3D生物打印，以及用于评估组织与材料机械性能的生物力学测试等。此外，研究也涵盖了利用体外生物反应器平台施加动态力学刺激（如拉伸、压缩、流体剪切力）以模拟体内环境的先进方法。
生理和病理力学
该部分详细阐述了口腔颌面各主要组织在正常生理状态和疾病状态下的独特力学特性及其生物学意义。
- •
牙本质：作为牙体的主体矿化组织，其弹性模量约为19-29 GPa，在脆性的牙釉质与柔软的牙髓之间起缓冲作用。其标志性的微管结构不仅是力学传感的通道（通过内部流体流动激活PIEZO1等机械敏感离子通道，与牙本质过敏相关），也因龋坏、磨损等导致微管暴露、力学性能下降，引发病理改变。
- •
牙髓：一种疏松结缔组织，内部静水压（约11 mmHg）是其关键的力学特征。在牙髓炎等病理状态下，压力可急剧升高至125-200 mmHg，压迫神经血管导致疼痛，并通过改变组织刚度影响其中牙髓干细胞的存活与再生潜能。
- •
牙周组织：这是一个功能复合体，其中牙周韧带是核心的力学传感与缓冲器。它具有粘弹性和各向异性，生理弹性模量约为0.96 MPa，能有效消散咀嚼力。牙周炎病原菌（如牙龈卟啉单胞菌）分泌的蛋白酶会降解细胞外基质，导致组织“软化”和力学完整性丧失，破坏细胞力转导，形成炎症与力学破坏的恶性循环。牙槽骨则根据受到的压缩或张力进行适应性改建，这是正畸牙齿移动的生物学基础。
- •
颞下颌关节：其关节盘具有粘弹性（弹性模量25-30 MPa）和各向异性的纤维结构，以应对复杂的剪切与压缩负荷。关节滑液的润滑功能至关重要。异常或不对称的负荷会导致关节盘退变、软骨降解，是颞下颌关节紊乱病的重要机制。
- •
其他口腔软组织：口腔粘膜（如附着龈弹性模量可达37.4 MPa）和唾液腺（健康状态下约10-11 kPa）的力学特性也影响其功能。病理状态如纤维化、口腔鳞状细胞癌或干燥综合征，常伴随组织“硬化”。
机械生物学调控方法：调节生物材料平台的固有物理属性
本部分综述了通过设计生物材料本身的物理特性来调控细胞行为、促进再生的策略。
- •
基质刚度：大量研究表明，细胞行为强烈依赖于基质刚度。例如，牙髓干细胞在较硬的基质（>20 kPa）上更倾向于向成牙本质细胞分化，而在中等硬度（~15 kPa）的基质上则表现出最高的营养因子分泌，有利于血管生成等再生过程。相反，牙囊细胞在较软的基质上成骨分化更佳。牙龈成纤维细胞在软基质上会倾向促炎表型。这些发现提示，再生支架需要根据目标组织的生理刚度进行“个性化”设计。目前，利用聚丙烯酰胺凝胶、聚二甲基硅氧烷等可调刚度基质进行的体外研究，为理解刚度依赖的细胞行为提供了重要基础，而可注射、具有应力松弛特性的自适应水凝胶（如基于明胶、透明质酸的材料）则显示出更好的临床转化前景。
- •
层级拓扑和结构线索：模仿天然组织的微观和宏观结构是引导功能性再生的关键。
- •
纳米/微米尺度拓扑线索：例如，模拟牙本质-牙髓复合体细胞外基质纳米纤维结构的静电纺丝支架，能显著促进牙髓干细胞的粘附、增殖和成牙向分化，其机制与激活Wnt/β-连环蛋白通路有关。
- •
各向异性拓扑用于二维和三维系统的定向引导：牙周韧带的再生尤其需要引导纤维的定向排列。研究显示，具有定向微纳米纤维（如排列的静电纺丝纤维、三维打印的微沟槽图案）的支架，能有效引导牙周韧带细胞/纤维的取向排列，并激活YAP（Yes相关蛋白）等力学敏感信号通路，从而在体内实现更接近天然结构的牙周组织再生，其纤维与牙根表面呈功能性角度。
- •
用于多组织界面再生的空间模块化支架：牙周组织再生最大的挑战之一是同时重建牙骨质、牙周韧带和牙槽骨这三种不同组织及其界面。研究报道了利用三维生物打印技术构建的多相/模块化支架。例如，将支架设计为不同区域：一层具有微通道结构模拟牙骨质/牙本质，一层是平行排列的纤维引导牙周韧带再生，另一层是多孔结构支持骨长入。这种空间分化的设计，结合相应的干细胞（如牙髓干细胞、牙周膜干细胞、牙槽骨干细胞），能够在动物模型中更有效地再生出具有层次结构和功能整合的复合组织。
机械治疗：应用外部机械刺激
除了改造材料本身，主动施加外部力学刺激是另一大有前景的策略。
- •
口腔和牙科组织特定的生物模拟力：这包括直接模拟生理性或治疗性力学环境，例如在体外使用生物反应器对细胞-支架复合物施加动态压缩、拉伸或流体剪切力，以模拟咀嚼或正畸力，从而促进牙周、颞下颌关节等组织的成熟。
- •
用于通过力学激活加速再生的先进外部刺激：这是一类非侵入性或微创的物理治疗手段。
- •
振动：低频机械振动已被证明能通过激活PIEZO1等通道，促进成骨相关基因表达，加速骨整合和牙周骨缺损修复。
- •
低强度脉冲超声：其产生的微机械力可上调多种生长因子，刺激牙周膜干细胞成骨分化，并在动物模型中促进牙周和骨再生。
- •
电刺激：生物组织本身具有生物电性。外源性电刺激或利用压电材料在受力时产生内源性电信号，都能有效调节细胞行为。例如，掺入钛酸钡的压电性聚甲基丙烯酸甲酯义齿基托，在咀嚼力作用下产生的表面电荷能抑制白色念珠菌生物膜形成。可注射的光固化压电水凝胶能贴合不规则骨缺损，在生理活动产生的微力下发出电信号，显著促进牙槽骨再生。
- •
磁场：通过将磁性纳米粒子掺入支架，在外部交变磁场作用下产生磁热或力学效应，可远程、无创地调控细胞活性，促进成血管和成骨。
临床转化挑战与新兴方向
尽管前景广阔，但口腔颌面机械生物学工程的临床转化仍面临多重挑战。首先，缺乏能够精确模拟体内复杂、动态力学微环境（如循环咀嚼力、唾液润湿）的生理相关性体外测试平台。其次，力学刺激的“剂量”（如强度、频率、时长）缺乏标准化，难以实现可重复的治疗效果。第三，口腔环境中的生物材料必须能在长期的循环载荷下保持结构完整性和功能稳定性，抗疲劳性能是关键。最后，具有复杂力学功能（如梯度刚度、各向异性、压电性）的支架的大规模、标准化制造也是一大难题。
展望未来，文章指出了一些充满希望的新兴方向。自适应生物材料能够根据环境变化（如pH、酶、力学负载）动态改变其性质，从而实现更智能的力学调控。多尺度建模与人工智能辅助的数据驱动设计，可以整合力学、生物学和功能结果数据，加速新型生物材料的发现与优化。此外，开发临床适用的力学治疗设备和建立力学生物学标志物，对于推动个性化再生医学也至关重要。
总而言之，这篇综述系统性地构建了口腔颌面组织再生的机械生物学工程框架。它将力学从背景因素提升为核心的设计与治疗变量，深刻揭示了牙本质、牙髓、牙周、颞下颌关节等组织的独特力学语言及其在健康和疾病中的作用。文章提出的“内在”材料属性设计与“外在”力学刺激治疗双管齐下的策略，为跨越从基础研究到临床应用的鸿沟提供了切实可行的路径。尽管在测试模型标准化、力学剂量控制、材料耐久性及规模化制造等方面仍存在挑战，但结合自适应材料、多尺度建模和人工智能等新兴技术，这一领域正朝着开发出能够真正恢复口腔颌面组织生物功能与机械性能的、可重复的下一代再生疗法稳步前进。这项工作不仅为口腔再生医学的研究者与临床医生提供了宝贵的路线图，其核心的力学调控理念也对整个组织工程与再生医学领域具有重要的启发意义。
