《Biomaterials Advances》：Tannic acid as a multifunctional regulator in calcium phosphate bone biomaterials: Design opportunities and unresolved challenges
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钙磷水泥因机械强度不足、降解控制困难及易感染等问题阻碍临床应用，现有改性策略多独立优化单一性能而忽视水泥体系固有的耦合限制。本文以鞣酸为例，揭示其多酚特性在钙离子丰富的水泥环境中可能受限于离子竞争、扩散限制及结晶主导的固化反应，从而暴露传统加性改性策略的深层缺陷。通过整合多材料系统证据，确立了功能调控的可迁移机制与不可迁移机制，提出基于浓度依赖性平衡与体系协同性的实验优先级，为开发新一代钙磷基骨生物材料提供设计框架。
Grace Anabela Henry Dusim|Farina Muhamad|Khin Wee Lai
马来西亚马来亚大学工程学院生物医学工程系，50603，吉隆坡，马来西亚
摘要
磷酸钙水泥及相关无机骨生物材料在临床应用中受到机械完整性、降解控制以及感染易感性等相互关联的限制，而不仅仅是单一材料缺陷的影响。尽管人们已经投入了大量努力，尝试通过使用聚合物、纤维、离子和生物活性剂来改进这些材料，但大多数策略仍然以添加剂为中心，仅关注个别性能指标，而没有考虑到决定凝固反应、微观结构演变和长期稳定性的特定于水泥的约束因素。单宁酸是一种天然存在的多酚类物质，最近在多种生物材料系统中被证明是一种多功能化学调节剂，具有金属离子配位、动态超分子键合和生物调控的能力。尽管其在水凝胶、涂层和混合支架中的效果已经得到了广泛研究，但其对富含钙的水合驱动型水泥系统的影响尚未得到充分探讨。本文通过以单宁酸作为模型化学活性修饰剂，为基于磷酸钙的生物材料建立了一种基于调节剂的视角，从而解决了这一差距。通过综合聚合物系统中的证据以及关于含钙和水泥材料的有限但有指导意义的研究成果，本文区分了可转移和不可转移的机制，阐明了钙离子竞争、扩散限制传输和结晶控制凝固过程如何限制多功能调控，并指出了经常被忽视的浓度依赖性权衡。单宁酸并非提供一份详尽的清单，而是作为一种诊断性调节剂，揭示了现有磷酸钙水泥改性范式中未解决的局限性。在这个框架下，本文定义了关键的失效模式，并明确了下一代基于磷酸钙的骨生物材料中多功能调节剂合理评估和设计所需的实验优先事项。
引言
基于磷酸钙的生物材料，特别是磷酸钙水泥（CPCs），由于其化学性质与天然骨矿物质相似、可注射性和固有的骨传导性，被广泛应用于骨骼修复。然而，它们的更广泛临床应用仍受到一系列限制的制约，这些限制超出了单一材料特性的范畴。脆性的机械行为、有限的拉伸和弯曲强度、凝固反应对配方变化的敏感性以及不可预测的降解行为继续限制了它们在承重和易感染环境中的使用[1]，[2]。重要的是，这些限制是高度相互关联的。旨在改善某一性能方面的修改往往引入新的妥协，反映了水泥基骨生物材料所固有的复杂物理化学相互依赖性。
因此，人们探索了多种改性策略，包括聚合物添加剂、生物聚合物、纤维、离子和生物活性分子。虽然许多方法在某些性能上取得了改进，但大多数策略仍然采用以添加剂为中心的设计逻辑，即单独引入修饰剂来解决个别缺陷[2]。这种方法虽然取得了一些进展，但很少能够解决凝固行为、机械完整性、孔隙率、降解稳定性和生物性能之间的基本权衡问题。因此，经过强化的CPC系统在简化测试条件下通常表现出良好的短期结果，但其长期的结构和功能可靠性仍不够明确[3]，[4]。
与此同时，单宁酸（TA）作为一种多功能多酚类物质，在生物医学材料文献中受到了越来越多的关注，它可以通过金属-酚类配位、氢键作用和氧化还原相互作用来调节机械行为、粘附性、降解和抗菌活性[5]，[6]。这些机制在聚合物和水凝胶基系统中得到了广泛验证，尤其是在伤口敷料和软组织支架中[7]，[8]。然而，这些系统的物理化学环境与CPCs有根本不同。在基于磷酸钙的材料中，强烈的钙离子配位、受限的水分可用性和结晶驱动的凝固反应带来了额外的限制，可能会改变或抑制在柔软的聚合物主导基质中有效的机制[9]，[10]。
直接将TA纳入CPC配方中的研究非常少，在三十多年的时间里仅发现了不到十项，这一事实本身就很具有意义。这并不反映了对多功能改性的缺乏兴趣，而是一个更深层次的问题：即在聚合物系统中有效的相互作用机制是否适用于富含钙、水合驱动的CPCs环境。这个问题尚未得到系统的探讨。现有的关于TA的综述主要集中在其在软生物材料中的化学性质和性能上，强调在扩散允许和聚合物主导条件下的多功能性，而关于CPC改性的综述则列举了增强策略，但没有批判性地评估多功能调控在特定于水泥的约束条件（包括钙离子竞争、结晶控制的凝固反应和扩散限制传输）下的可行性。关键在于，这种差距并非TA所独有，它反映了CPC改性文献中的一个普遍现象：即在扩散允许的软系统中开发的来自多酚类、螯合剂和超分子修饰剂的见解越来越多地被直接应用于无机、水合驱动的水泥中，而没有进行系统的兼容性评估。未能解决这一转化差距导致了多功能改性的潜力与CPC化学机制现实之间的持续脱节。
尽管人们对基于TA的多功能生物材料越来越感兴趣，但其在刚性、矿化且富含离子的水泥基系统中的作用仍不明确。因此，该领域缺乏一个考虑化学活性修饰剂如何影响凝固行为、机械完整性、降解稳定性和生物功能之间相互关联的调节剂设计框架。
本文通过将TA重新定义为一种诊断性调节剂，而不是需要优化的规定性添加剂，从而解决了这一差距。通过综合关于TA在CPC和含钙系统中的有限但有指导意义的直接证据，以及关于聚合物生物材料和其他相关无机水泥系统中多酚类和螯合修饰剂的广泛文献，本文区分了可转移和不可转移的机制，定义了关键的失效模式，并明确了下一代基于磷酸钙的骨生物材料中多功能调节剂合理评估和设计所需的实验优先事项。因此，关于TA/CPC系统的原始文献数量有限，并不影响本文的价值，反而恰恰表明了需要这样一个基于机制的框架。
部分摘录
基于磷酸钙的生物材料中的多功能调控
CPCs的改性策略传统上依赖于添加剂的引入，以改善诸如可注射性、机械强度或抗菌活性等离散材料性能。虽然这种方法产生了大量经过强化的复合CPC系统，但它隐含了一个假设，即各个功能可以独立优化。实际上，CPCs的水泥性质挑战了这一假设。凝固化学的变化
TA在富含钙系统中的化学和相互作用特性
由于单宁酸含有丰富的没食子酰单元和相关酚羟基，它常被描述为一种多功能多酚类物质。虽然这种化学特性使其在聚合物和水凝胶基生物材料中得到广泛应用，但同样的特性在引入富含钙和水泥的环境中会带来非平凡的约束。
TA在聚合物和混合生物材料中的经验教训
TA的多功能行为在聚合物和混合生物材料中得到了最广泛的验证，而在无机水泥基系统中则较少见。水凝胶、伤口敷料和支架结构在文献中占据了主导地位，反复证明了TA可以在扩散允许和聚合物丰富的条件下调节机械响应、生物粘附性、抗菌活性和氧化应激缓解[24]，[25]，[26]，[27]。尽管这些系统有所不同
TA在含钙材料中的证据和局限性
尽管在聚合物生物材料中关于TA的研究很多，但其在含钙无机系统中的相互作用仍研究较少且不一致。现有的研究涵盖了早期水泥配方、富含钙的支架和表面改性的矿物系统，但很少在真正的水泥化学背景下探讨TA的作用。因此，现有证据对潜在机制的洞察是零散的，而在理解方面存在关键空白
为什么TA揭示了CPC改性范式中的未解决问题
综上所述，上述证据表明，与TA整合相关的挑战并非材料特异性的异常，而是反映了现有CPC改性范式中的更深层次限制。将TA整合到CPCs中的困难不仅仅是一个材料特定的挑战，而是CPC改性策略框架中更深层次概念局限性的体现。大多数增强方法假设可以引入功能性添加剂来改善
评估CPCs中多功能调节剂的实验优先事项
以下优先事项并非规定性方案，而是对CPCs中多功能调节剂进行可解释评估的最低标准。如果要在CPCs中有意义地评估像TA这样的多功能调节剂，实验策略必须超越添加剂式的筛选方法，采用与特定于水泥的约束条件兼容的评估框架。上述证据表明，现有方法不足以解决
无机骨生物材料的调节设计框架
最近将多功能修饰剂引入CPCs的努力反映了人们对集成机械稳定性、生物和抗菌功能的骨生物材料日益增长的需求。然而，正如TA所展示的，将化学活性修饰剂引入CPCs暴露了现有以添加剂为中心的改性策略中的根本局限性。与聚合物基质不同，CPCs在富含钙、水合驱动的环境中运行，其中化学改性
CRediT作者贡献声明
Grace Anabela Henry Dusim：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，概念化。Farina Muhamad：撰写——审稿与编辑。Khin Wee Lai：撰写——审稿与编辑。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢他们的机构、同事和家人的持续支持和鼓励，这使得本综述成为可能。
