《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Injectable thermosensitive hydrogel-based sustained delivery system for anti-diabetic peptides in type 2 diabetes mellitus therapy: A review
编辑推荐：
本文深度探讨了可注射热敏水凝胶作为抗糖尿病肽长效递送平台的巨大潜力。综述系统梳理了其分类、聚合物的组成、以及药物释放机制，重点聚焦于水凝胶在缓释胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和双GIP/GLP-1激动剂方面的应用。作者指出，与常规制剂相比，这些载药水凝胶库在保持药物生物活性、最小化突释效应、实现更优血糖控制和体重管理方面表现出优势，为开发下一代长效、患者友好的T2DM综合管理方案提供了新思路。
可注射热敏水凝胶近年来作为一类极具前景的生物材料，在药物特别是大分子多肽的缓释递送领域崭露头角。这些“智能”系统能够响应生理温度发生溶胶-凝胶相变，从而实现微创注射，并在体内形成可原位控制药物缓释的药物库。在2型糖尿病的治疗中，热敏水凝胶因其能提高患者依从性、实现稳定血糖控制并减少注射频率，而日益受到关注。尤其值得注意的是，基于水凝胶的肠促胰岛素疗法——特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂和双GIP/GLP-1激动剂——在降糖之外，还表现出临床意义的减重效果和代谢改善，同时应对了T2DM病理生理的两个核心：高血糖和肥胖。
2. 热敏水凝胶及其分类
水凝胶是一种三维亲水网络，其溶胀行为依赖于聚合物、单体和交联剂的组成。其独特的吸水能力来源于聚合物主链上附着的亲水性官能团，如–OH、–SO3H、–CONH2等。水凝胶的结构通过聚合物链间的交联形成，包括化学键和物理相互作用。其中关键的“网孔尺寸”直接影响其渗透性，从而决定其吸收和释放药物的能力。水凝胶可根据合成方法、聚合物来源、离子电荷、交联性质、构型和物理外观以及刺激响应性等进行多样化的分类。
刺激响应性水凝胶，或称智能水凝胶，能在暴露于特定环境条件时，通过改变其体积或形状来响应特定变化。这些刺激包括物理刺激、化学刺激和生物刺激。温度敏感性水凝胶是其中研究最广泛的子类之一。它们可分为两类：低临界溶解温度和上临界溶解温度。低临界溶解温度型水凝胶在温度超过其低临界溶解温度时，聚合物链收缩，这是因为链间的疏水相互作用占主导，将水分子排出聚合物网络。相反，在温度低于低临界溶解温度时，聚合物与水分子间的氢键占主导，使水凝胶能够吸水膨胀。上临界溶解温度型水凝胶则表现出相反的模式。
热敏聚合物水凝胶是一类关键的智能可注射材料，可根据其化学主链和功能基团，大致分为四大类聚合物：丙烯酰胺基聚合物、甲基丙烯酸酯基聚合物、天然聚合物衍生物和其他合成共聚物系统。其中，聚（N-异丙基丙烯酰胺）及其衍生物因其在生理温度附近具有尖锐且可调的转变温度而被广泛研究。然而，对其长期生物降解性和潜在聚合物积累的担忧，限制了它们在慢性代谢疾病中的临床转化。为了解决这些局限性，天然衍生的热敏系统，特别是壳聚糖/β-甘油磷酸酯和聚乙二醇接枝壳聚糖，因其更好的生物相容性、酶促降解性和低免疫原性而受到关注。同时，兼具合成可调性和生物相容性的两亲性聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物，如PLGA–PEG–PLGA和PCGA–PEG–PCGA，已成为用于多肽缓释的最具临床相关性的热凝胶平台。
然而，负载和缓释抗糖尿病肽（如胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、双GIP/GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物）仍然存在技术挑战。这些肽是亲水、结构脆弱的大分子，对环境压力、酶降解和构象不稳定性高度敏感。因此，设计用于糖尿病治疗的热敏水凝胶药物库必须解决多个配方障碍。这包括：初始突释现象、肽在配方和释放过程中的不稳定性和聚集、药物-聚合物相互作用弱导致的快速扩散、以及可注射性与药物库完整性之间的平衡问题。长期肽库还必须确保生物相容性和可控的降解动力学。
3. 可注射热敏水凝胶
理想的可注射热敏水凝胶应在注射部位快速凝胶化，防止药物过早释放。在约25°C以下的温度，配方保持流体溶胶状态，便于通过标准注射器注射。一旦进入体内，暴露于生理温度会促使快速自凝胶，形成一个能够将药物、细胞或生物分子保留在目标部位的三维网络。对于药物递送应用，低临界溶解温度型热响应聚合物通常比上临界溶解温度型更适合，因为它们的凝胶化温度通常接近生理温度。可注射热敏水凝胶具有多重优势：易于通过小针头注射而不造成组织损伤；能原位凝胶化将药物定位在治疗部位；提供持续或刺激同步的释放以提高疗效并减少给药频率；以及高生物相容性和生物降解性。
4. 热敏水凝胶的药物释放机制
在温度影响下，药物从热敏水凝胶中释放的机制可能不同，这取决于聚合物的物理化学性质和所封装药物的性质。通常描述三种主要途径：扩散、网络塌陷和聚合物侵蚀/降解。
- •
机制1 - 扩散：在温度低于低临界溶解温度时，水凝胶保持亲水、高度溶胀状态。此时，释放主要由菲克扩散控制，药物扩散通量与浓度梯度成正比。由于网络松散，药物，特别是小分子和亲水分子，容易扩散出来。
- •
机制2 - 塌陷：当温度超过低临界溶解温度时，聚合物网络由于增强的分子内疏水相互作用而发生显著收缩。这种结构塌陷减少了水凝胶的含水量，并机械地将药物分子排出基质。在这种情况下，释放主要由机械挤出或塌陷控制，而非经典的菲克扩散。这个过程遵循非菲克扩散，因为它不仅受浓度梯度影响，还受凝胶内体积变化的影响。如果网络对药物的亲和力不足，则可能发生显著的“突释”。
- •
机制3 - 聚合物侵蚀/降解：一些可生物降解的水凝胶可以通过网络侵蚀或降解机制释放药物。由于加速的水解或酶介导的降解反应，这种机制通常在升高的温度下发生得更快。
在实践中，这些机制可能同时或依次运作。对于可注射原位形成热敏水凝胶，注射到体内后，凝胶化过程和聚合物网络的温度敏感性塌陷通常起主导作用，导致注射后立即出现明显的突释。随后，缓释主要由可生物降解聚合物的逐渐侵蚀或酶降解控制，确保长期药物递送，对经典扩散的依赖性较低。这种双相释放模式是当前大多数由聚乳酸、PLGA、聚乙二醇或泊洛沙姆基共聚物组成的可注射热敏凝胶的特征。
5. 用于2型糖尿病的可注射水凝胶基药物递送系统
可注射热敏水凝胶已成为2型糖尿病治疗的创新平台。通过皮下注射后形成原位药物库，这些系统可以维持药物释放、保护脆弱生物大分子并减少注射频率，直接解决了糖尿病管理中的许多挑战。
5.1. 胰岛素
频繁的皮下胰岛素注射仍然是2型糖尿病管理的主要障碍。为了应对这些挑战，各种可注射热敏水凝胶被开发出来，以提供持续的胰岛素释放，减少给药频率，并提高患者依从性。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物热凝胶是早期成功的平台，锌复合胰岛素在其中表现出明显减少的初始突释和近恒定的释放曲线，在动物模型中可维持约两周的正常血糖。后续研究结合了生物聚合物和微粒载体，以进一步优化释放动力学和提高胰岛素稳定性。例如，壳聚糖/β-甘油磷酸酯热凝胶结合聚羟基脂肪酸酯纳米颗粒，显著抑制了突释，在糖尿病大鼠中产生了超过五天的降血糖效果。其他策略包括将乙基纤维素包衣的胰岛素微晶结合到泊洛沙姆基热敏水凝胶中，以及开发温度和葡萄糖双重响应的智能水凝胶系统，后者能在高血糖条件下触发胰岛素释放，模拟胰腺β细胞反馈，从而维持正常血糖并最大程度降低低血糖风险。这些研究共同突显了热敏可注射水凝胶在提供延长胰岛素释放、改善药代动力学稳定性和增强患者便利性方面的能力。
5.2. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1受体激动剂已成为最有效的注射药物类别之一，提供强大的血糖控制，同时带来额外的心血管代谢益处。然而，天然胰高血糖素样肽-1会被二肽基肽酶-4迅速降解，血浆半衰期极短。虽然合成的胰高血糖素样肽-1受体激动剂通过化学修饰延长了半衰期，但频繁的皮下注射仍然是长期依从性的主要障碍。因此，热敏和可生物降解的水凝胶基递送系统作为一种下一代策略引起了极大关注。
早期研究使用可注射的可生物降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物三嵌段共聚物用于胰高血糖素样肽-1的缓释，锌复合胰高血糖素样肽-1在配方中表现出近零级释放，在动物模型中维持血糖控制长达两周。后续研究针对艾塞那肽开发了可注射聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物热凝胶，通过优化配方实现了持续一周的释放，在糖尿病小鼠中维持正常血糖水平7天。更先进的策略设计了双相艾塞那肽系统，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒整合到热敏水凝胶中，进一步优化释放动力学，实现超过15天的血糖稳定。
近期研究集中在为利拉鲁肽和索马鲁肽等开发长效可注射药物库。基于聚己内酯-乙交酯共聚物-聚乙二醇-聚己内酯-乙交酯共聚物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物共聚物的可注射聚乙二醇/聚酯热凝胶被开发用于利拉鲁肽递送，优化后的配方在单次注射后维持血糖控制七天，并在动物模型中产生显著的糖化血红蛋白降低。此外，也有研究开发基于泊洛沙姆F127和壳聚糖的可注射热敏水凝胶，通过添加功能性辅料修饰其流变行为和微观结构，以增强机械性能和可注射性，并延长利拉鲁肽的暴露时间。
结论与展望
可注射热敏水凝胶代表了用于2型糖尿病综合管理的、有前途的下一代长效和患者友好型递送平台。它们在缓释抗糖尿病肽、保护其生物活性、最小化副作用和提高患者依从性方面展现出显著优势。然而，要成功实现临床转化，仍需应对一些关键挑战，包括改进配方稳定性、实现可扩展的制造工艺、满足监管要求，以及进行全面的长期安全性评估。随着材料科学、药剂学和临床医学的持续跨学科进步，这些智能递送系统有望变革糖尿病治疗模式，为全球数亿患者提供更有效、更便利的治疗选择。未来的研究可能会集中在开发更智能的刺激响应系统、优化降解动力学与药物释放的匹配、以及探索联合疗法（如胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂共递送）以实现协同治疗效果。
