《Cancer Letters》：Targeting MSR1+ tumor-associated macrophages enhances the therapeutic efficacy of anti-PD-L1 in Hepatocellular carcinoma by suppressing NF-κB pathway activation.
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MSR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在HCC中的免疫抑制机制及靶向治疗策略研究。临床和实验数据显示，高表达MSR1+ TAMs与HCC不良预后相关，其通过NF-κB/IL-6信号轴促进MDSCs招募，抑制CD8+ T细胞功能。联合抑制MSR1和PD-L1显著优于单一治疗，为HCC免疫治疗提供新方向。
刘建鹏|刘曦|李泽宽|于熙志|钱俊杰|张志豪|丁新疆|苏荣|毛静|罗星宇|王硕|谢秦芬|谢海阳|尹胜勇|周琳|杨哲|郑树森
浙江大学医学院附属第一医院外科肝胆胰外科，中国杭州310003
摘要
MSR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与多种恶性肿瘤有关；然而，它们在肝细胞癌（HCC）中的功能作用仍不明确。本研究旨在阐明MSR1+ TAMs在HCC中的作用及其对肿瘤免疫微环境的影响。临床和实验数据表明，高水平的MSR1+ TAMs与HCC患者的不良预后相关。转录组分析以及体外和体内的功能实验表明，MSR1+ TAMs的免疫抑制活性与其分泌谱密切相关。MSR1通过激活NF-κB信号通路增强IL-6的分泌，从而促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的招募。这一级联反应减少了CD8+ T细胞的浸润和效应功能，促进了免疫抑制性的肿瘤微环境。在临床前模型中，同时抑制MSR1和PD-L1比单独使用任何一种治疗都更有效地减少了肿瘤生长。我们的发现表明，MSR1+ TAMs通过NF-κB/IL-6信号通路促进MDSCs的积累并损害CD8+ T细胞反应，从而促进肝细胞癌的发生。有效靶向MSR1+ TAMs可以克服对PD-L1治疗的耐药性，为HCC提供了一种有前景的新免疫治疗方法。
引言
多年来，肝细胞癌（HCC）的发病率一直很高，使其成为全球最常见的癌症形式之一。[1] 该疾病通常在晚期才被诊断出来，此时手术干预已不可行，系统治疗成为主要的治疗选择。免疫检查点抑制剂（ICIs）可以增强免疫系统破坏肿瘤细胞的能力。目前，多项临床指南推荐将其作为晚期HCC的主要系统治疗药物。然而，只有15%–20%的HCC患者对免疫疗法有反应。[2] 研究越来越多地表明，免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）显著限制了免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果。2, 3, 4 巨噬细胞在HCC组织中大量存在。当它们进入TME时，其功能会受到影响，也被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。[5] TAMs促进肿瘤的发生、进展和转移，同时损害对免疫治疗的反应。5, 6, 7 因此，进一步研究TAMs可能会发现新的靶点，以增强免疫治疗并改善患者的预后。5, 8 TAMs表达表面受体，并释放趋化因子、细胞因子和酶，这些因子可以直接抑制肿瘤浸润的淋巴细胞，或通过吸引和激活髓源性抑制细胞（MDSCs）间接增强免疫抑制。9, 10, 11, 12 全面了解TME中的免疫细胞相互作用有助于阐明免疫抑制的机制并确定潜在的治疗靶点。
巨噬细胞清道夫受体1（MSR1），也称为CD204，主要存在于髓系细胞上，包括巨噬细胞和树突状细胞。13, 14, 15 MSR1具有多种功能，并与多种疾病相关。最初，它被发现与脂蛋白的内化和修饰有关，参与脂质代谢和病原体识别过程。15, 16, 17, 18 动物模型研究表明，抑制MSR1可以减少泡沫细胞的形成和纤维化，突显其作为代谢性肝病治疗靶点的潜力。[19] 值得注意的是，MSR1在病毒性和自身免疫性肝炎中上调，在这些疾病中它可能通过调节T细胞活化发挥保护作用。20, 21 它在维持T细胞稳态中的作用在自身免疫性肝炎中尤为重要。[21] 近年来，MSR1作为TAMs的关键标志物受到关注，并与免疫抑制性TME的建立有关。升高的MSR1+ TAM水平与多种癌症（如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌）的不良预后相关。22, 23, 24, 25, 26 MSR1+ TAMs在HCC发展中的作用及其在TME中的调控机制尚不完全清楚。
本研究表明，MSR1+ TAMs在TME中的浸润与HCC患者的不良预后显著相关。我们进一步阐明了MSR1+ TAMs在促进肿瘤进展和免疫逃逸中的关键作用，揭示了MSR1+ TAMs与MDSCs之间的功能相互作用和信号网络。我们证明MSR1+ TAMs触发NF-κB通路，导致IL-6的分泌，进而吸引MDSCs并降低CD8+ T细胞的抗肿瘤效果。使用针对MSR1的单克隆抗体或抑制剂显著减少了MDSCs的浸润，同时增强了CD8+ T细胞的招募和细胞毒性。此外，与抗PD-L1治疗结合使用，进一步增强了治疗效果。我们的研究结果表明，MSR1是影响HCC进展的重要因素。靶向MSR1可能提高抗PD-L1治疗的疗效，为HCC的管理提供了一种有前景的联合方法。
临床样本
临床样本
来自我们机构接受根治性肝切除术的120名HCC患者的肿瘤标本接受了免疫荧光染色和生存分析。在研究开始前获得了伦理批准（批准编号：20251048），并获得了所有参与者的同意。所有选定患者的临床病理特征见表S1。
细胞培养和实验
细胞培养和转染的详细方案见补充材料。
HCC微环境中巨噬细胞上的MSR1表达与不良预后相关
对TISCH数据库中的六个数据集的分析显示，MSR1主要出现在HCC TME中的巨噬细胞表面（图1A，S1A）。鉴于研究MSR1表达巨噬细胞对HCC进展和预后影响的研究较少，我们对这一特定巨噬细胞群体进行了深入分析。大量证据表明，MDSCs可以损害肿瘤微环境中的CD8+ T细胞浸润和细胞毒性功能
讨论
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤免疫微环境（TIME）的主要细胞成分，也是肝细胞癌（HCC）中最丰富的浸润性先天免疫细胞群体之一。6, 34 TAMs是免疫抑制网络的关键组成部分，对促进肿瘤免疫逃逸至关重要。先前的研究表明，通过分泌IL-10和TGF-β，TAMs促进了Tregs和其他免疫抑制细胞的扩增，同时损害了
生成式AI
本研究的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。CRediT作者贡献声明
苏荣：监督、软件。毛静：软件。罗星宇：软件、资源。王硕：资源、调查。刘建鹏：写作——审阅与编辑、写作——初稿、可视化、验证、方法学、调查、正式分析、数据管理、概念化。谢秦芬：资源、资金获取。刘曦：验证、软件、调查。谢海阳：软件、调查。李泽宽：可视化、资源、方法学。尹胜勇：数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向相应作者索取。
竞争利益声明
? 作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究由济南微生态生物医学实验室研究项目（编号：JNL-2025007B）、中国科学院的非营利中央研究院基金（2023-PT320-02）、海南省科学技术专项资金（ZDYF2025LCLH012）、国家自然科学基金（82470690）、国家自然科学基金（82172681）、浙江省重点研发项目（2024C03149）资助。
