综述：季铵化多糖：关于分子工程、抗菌机制及先进应用的专题综述

《Carbohydrate Polymers》：Quaternized polysaccharides: A focused review on molecular engineering, antimicrobial mechanisms, and advanced applications

四烷基化多糖通过化学修饰赋予其广谱抗菌活性，非靶向机制有效降低耐药风险，结构-活性关系揭示取代度、链长和分子量对静电吸附、膜破坏及杀菌效率的影响，并探讨其在医疗敷料、食品包装等领域的应用设计与产业化挑战。

　　

刘艳静|唐婉玉|刘可|王森|徐静|郭远强

中国天津市南开大学药学院药物化学生物学国家重点实验室，天津分子药物研究重点实验室，300350，中华人民共和国

摘要

抗生素耐药性的日益严重威胁加剧了人们对可持续抗菌替代品的探索。季铵化多糖是一类源自可再生生物质的阳离子生物聚合物，由于其强大的广谱活性、独特的非靶向机制和优异的生物相容性而具有巨大潜力。本综述系统地阐述了季铵化多糖的分子工程，涵盖了直接季铵化、醚化、接枝共聚和绿色合成等多种化学改性策略。文章对多维协同杀菌机制（包括静电吸附、膜破坏和细胞内靶向）进行了全面分析，并详细总结了由取代度、烷基链长度和分子量等参数调控的结构-活性关系。此外，还重点介绍了其在伤口敷料、食品包装、水处理和医疗涂层等领域的应用。讨论最后指出了精准合成和工业化转化中的关键挑战，并展望了未来发展方向，包括智能响应系统和人工智能辅助设计。这篇综述为高性能多糖基抗菌材料的合理设计与开发提供了战略路线图。

引言

抗生素的过度使用和滥用导致细菌抗菌耐药性（AMR）以惊人的速度在全球范围内传播，人类正面临进入“后抗生素时代”的严峻风险（Hou等人，2023年）。多重耐药细菌（“超级细菌”）的出现使得传统治疗方案失效，导致治愈率下降、死亡率上升和医疗成本大幅增加。面对这一严峻挑战，仅依靠开发新的小分子抗生素的传统方法已显得不足，因为细菌的耐药性发展速度超过了新药物的研发速度。

因此，学术界和工业界的研究范式正从“杀菌药物”转向“抗菌材料”。与传统抗生素通过干扰特定代谢途径杀死细菌不同，抗菌材料——尤其是那些通过物理机制（如膜破坏）起作用的材料——被认为能够有效延缓甚至规避耐药性的产生（Huh和Kwon，2011年）。开发新型、高效、安全的抗菌功能材料已成为材料科学、化学、生物学和医学交叉领域的核心问题。

在众多抗菌材料候选者中，来自自然的可再生生物质资源受到了特别关注。天然多糖如纤维素、壳聚糖、淀粉、海藻酸和透明质酸作为地球上最丰富的生物聚合物，在抗菌材料设计中展现出巨大潜力（Rinaudo，2008年）。它们具有一系列无与伦比的优势：广泛可用性、低成本、生物降解性、优异的生物相容性和极低的固有毒性（Liu等人，2008年）。这些特性使得基于多糖的材料天然适合应用于生物医学、食品工业和环境修复领域。

然而，不可否认的事实是，除了壳聚糖在酸性条件下由于其伯胺基团质子化而表现出抗菌活性外，大多数天然多糖本身并不具备显著的或广谱的抗菌能力（Rabea等人，2003年）。它们的中性或阴性质以及缺乏直接与微生物相互作用的活性基团，限制了它们作为活性抗菌材料的直接应用。因此，如何通过精确的化学改性将强大的抗菌功能“植入”多糖中，同时保留其固有的优势，已成为多糖功能化研究的核心科学问题。

在各种化学改性策略中，季铵化是一种极其有效且应用广泛的方法（Sajomsang，2010年）。季铵化是指通过化学反应将季铵基团（QAGs，-N⁺R?）共价引入多糖分子链上，从而赋予多糖永久的、不受pH值影响的阳离子电荷（Jia等人，2001年）。这种永久的正电荷构成了季铵化多糖强效抗菌活性的分子基础。细菌细胞膜表面通常由于壁酸（革兰氏阳性菌）和脂多糖（革兰氏阴性菌）等成分而带负电荷（Silhavy等人，2010年）。带正电荷的季铵化多糖可以通过强静电吸引有效地吸附并锚定在细菌表面。随后，季铵盐的疏水性长链可以插入并破坏细胞膜的脂质双层结构，导致膜通透性增加、内容物泄漏，最终导致细菌死亡（Munoz-Bonilla和Fernandez-Garcia，2012年）。这种“接触杀伤”机制主要基于物理破坏，绕过了细菌内部的复杂代谢靶点，从而大大降低了细菌产生适应性耐药性的风险。

季铵化多糖结合了天然多糖和合成聚电解质的双重优势（Kumar等人，2004年）。与传统合成阳离子聚合物相比，它们继承了天然多糖的生物相容性、生物降解性和丰富的功能基团，能够被酶降解并避免在体内积累（Kean和Thanou，2010年）。与小分子季铵盐相比，由于大分子特性和密集的阳离子分布，季铵化多糖可以与细菌表面形成更强的多点结合，其较大的分子尺寸使得细菌难以通过外排泵将其清除，从而难以产生获得性耐药性（Carmona-Ribeiro和de Melo Carrasco，2013年）。从“小分子靶向”到“大分子物理干扰”的战略转变，代表了基于多糖的抗菌材料的竞争优势，使其成为极具前景的高性能抗菌功能材料。近年来，季铵化多糖在生物医学、食品保存和环境修复领域展现了广泛的应用潜力（图1），特别是季铵化几丁质因其独特的结晶性和机械性能而成为研究热点（Liao等人，2024年），而壳聚糖的功能衍生物在营养输送和控释方面也取得了重要进展（Zhang等人，2025年）。

抗生素耐药性的日益严重问题迫切需要可持续的抗菌替代品。季铵化多糖因其广谱活性、非靶向机制和生物相容性而成为研究热点。尽管现有研究主要集中在壳聚糖等单一多糖的季铵化修饰和基本抗菌应用上，但这些努力仍然主要局限于零散的改性策略和对单一作用机制的解释（Pathak等人，2021年；Tan等人，2013年）。对于多样化的应用场景缺乏精确的材料设计，以及对整个多糖谱系的系统覆盖（Huang等人，2023年；Sajomsang，2010年）。

鉴于季铵化多糖独特的阳离子性质，它们在生物医学领域的应用潜力远超单一抗菌功能，尤其是在非病毒基因载体和控释系统方面，这已经发展成为一个独立且广泛的研究方向（Mao等人，2010年）。为了保持清晰度和焦点，本综述专门讨论季铵化多糖作为活性抗菌功能材料的作用，而不是它们作为药物或基因传递的被动载体。

在这方面，我们认为季铵化多糖的抗菌性能不仅仅取决于季铵基团的引入，还受到关键结构参数的协同调控，包括取代度、烷基链长度、分子量和主链构象。理解这些结构变量如何共同影响静电相互作用、膜破坏和杀菌效率对于指导高性能抗菌材料的合理设计至关重要。基于这一假设，我们主要讨论季铵化多糖作为“活性功能”抗菌材料，系统地探讨了它们的化学合成（第2节）、抗菌机制和结构-活性关系（第3节）、应用驱动的材料设计（第4节），最后总结了挑战和未来前景（第5节）。

部分摘录

季铵化多糖的合成工程和结构表征

精确的化学合成和工程设计是将天然多糖转化为高性能抗菌材料的关键（Heinze和Koschella，2005年）。季铵化改性的成功不仅取决于反应路线的选择，还取决于反应过程的精细控制和产物结构的全面表征。本节系统地阐述了引入季铵基团的关键化学策略和先进的表征技术

阐明抗菌机制：结构-活性关系的视角

深入理解抗菌机制和结构-活性关系是從“试错”探索转向“理性设计”的关键（Hancock和Sahl，2006年）。只有揭示分子结构如何影响与微生物的相互作用，才能实现基于预测的材料设计。本节将深入阐明季铵化多糖的作用机制，并重点分析关键参数的结构-活性关系

基于应用的季铵化多糖材料设计

化学策略和结构-活性关系原理被整合到由特定应用需求驱动的复杂材料解决方案中。本节展示了如何通过“按需设计”实现从分子结构到应用功能的精确控制（图5），重点介绍了季铵化多糖在伤口敷料、医疗器械涂层、食品包装和纺织品中的应用。

关键挑战和未来前景

尽管季铵化多糖在抗菌材料领域展现了巨大潜力，但从实验室研究到大规模应用的转化仍面临从基础科学到工程转化的多个瓶颈（图6）（Elsabahy和Wooley，2012年）。本节批判性地分析了当前研究中的关键挑战，并展望了未来的突破方向。

结论

面对日益严重的全球抗生素耐药性危机，开发不易产生耐药性的新型抗菌材料已成为当务之急。作为源自可再生生物质资源的高性能抗菌材料，季铵化多糖在这一背景下展示了独特的应用价值和广阔的前景。

本综述系统地阐明了季铵化多糖的完整知识体系，从分子层面开始

CRediT作者贡献声明

刘艳静：方法学、研究、数据管理。唐婉玉：方法学、研究、数据管理。刘可：方法学、研究、数据管理。王森：方法学、研究、数据管理。徐静：撰写——初稿、监督、项目管理、研究、概念化。郭远强：撰写——审稿与编辑、资源获取、项目管理、资金筹集、概念化。

未引用的参考文献

Cobb和Kasper，2008

Epand和Epand，2009

Fang, Lin, Wang等人，2024

Lam, O'Brien-Simpson, Pantarat等人，2016

Langer和Tirrell，2004

Lienkamp, Madkour, Musante等人，2008

Patel, Kim, Kalia和Lee，2019

Ribeiro de Carvalho等人，2024

Wang, Yan, Ning等人，2024

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本手稿中的工作。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：22277059）的财政支持。我们衷心感谢DeepL在提升本手稿语言清晰度方面的帮助。此外，我们也感谢Microsoft的PowerPoint软件和Figdraw在制作和设计图表方面的支持。这些工具显著提高了本工作的质量。