《Carbohydrate Polymers》：Recent advances in the polysaccharide nanogel design for dry eye therapy
赛义德·莫杰塔巴·穆萨维（Seyyed Mojtaba Mousavi）| 马苏梅·亚里·卡拉什格拉尼（Masoomeh Yari Kalashgrani）| 周俊荣（Chia-Jung Yang）| 赖俊阳（Jui-Yang Lai）
台湾长庚大学生物医学工程系，桃园市，33302
摘要
干眼症（DED）是一种多因素引起的眼表疾病，其特征是泪膜不稳定、高渗透压、炎症和上皮损伤。目前的治疗方法，如人工泪液和局部抗炎剂，通常只能提供暂时的缓解，因为泪液更新速度快、生物利用度低且需要频繁用药。基于多糖的纳米凝胶作为一种先进的眼部递送系统受到了越来越多的关注，因为它们具有高保水性、内在的生物相容性、黏附性、在角膜前的长时间停留以及持续的药物释放能力。本综述总结了基于多糖的纳米凝胶在干眼症治疗中的最新进展，将疾病病理生理学与材料选择、制备策略和治疗机制联系起来。重点介绍了能够响应pH值、温度、酶或离子强度的刺激响应型和多功能纳米凝胶，这些纳米凝胶可以增强药物保留效果、改善药物渗透并减少用药频率。最后，对制造可扩展性、长期眼部安全性、监管考虑以及临床转化等关键挑战进行了评估。具体讨论了诸如纳米系统的灭菌、颗粒大小分布的控制、储存过程中的聚集预防以及交联密度的批次间差异等技术难题，同时也提出了可扩展的解决方案。总体而言，本综述强调了基于多糖的纳米凝胶作为有前景的生物材料的作用，并为下一代干眼症治疗策略的合理开发提供了指导。
引言
干眼症是一种影响泪液功能单元的多因素疾病，会破坏泪膜和眼表，导致全球数百万人出现慢性刺激、视觉障碍和生活质量显著下降（Aragona等人，2025年；Kirupaharan等人，2025年；Sánchez-González等人，2024年）。最近的流行病学证据表明，全球范围内干眼症的患病率较高，社区人群的累积患病率约为8.8%，而在某些临床环境中这一比例超过50%（Jongkhajornpong等人，2025年；Lee等人，2025年）。地区分析显示存在很大差异，一些中东地区的患病率高达28.3%（95%置信区间：27.7–28.9%）（Mohamed等人，2024年）。此外，新数据显示干眼症不仅限于老年人，最近对儿童的评估显示其症状患病率接近23.7%（Zou等人，2025年）。该疾病在女性中更为常见，并且随着年龄的增长以及环境和生活方式因素（如长时间使用数字屏幕）而增加，进一步加剧了年轻人群中的发病率（Al-Mohtaseb等人，2021年）。这些发现突显了干眼症的重要性和日益严重的全球健康负担，同时也表明迫切需要更好的、可持续的治疗策略。干眼症的病理生理学包括泪膜不稳定、泪液高渗透压、炎症和神经感觉异常，这些因素会导致眼表损伤和症状性不适（Arita等人，2025年；Chhadva等人，2017年；Pflugfelder & de Paiva，2017年）。泪膜不稳定会导致蒸发增加和眼表干燥，从而促进干眼症的发病（Arita等人，2015年；Bairagi等人，2025年；Chhadva等人，2017年）。传统的眼部局部治疗，如人工泪液和抗炎眼药水，通常只能提供短暂的症状缓解，需要频繁使用，往往导致患者依从性和治疗效果不佳；这种有限的效果主要是由于药物在眼表的停留时间短以及泪液通过鼻泪管快速排出，从而降低了药物在角膜上的保留和生物利用度（Baghban等人，2025年；Bairagi等人，2025年；Giri等人，2024年；Paugh等人，2008年）。理想的眼部递送系统应最大化药物在角膜前的停留时间，保护药物免受稀释和排出，并以可控的方式释放药物，以维持眼表的治疗水平（Zhou等人，2024年）。基于纳米技术的眼部药物递送系统应运而生，通过改善渗透性、增强保留效果和控制释放来克服这些限制（Li, Chen, & Fu，2023年；Xia等人，2025年）。基于多糖的纳米凝胶因其内在的柔软性、仿生组成、高保水能力、可调的粘弹性、强黏附性、在角膜前的长时间停留以及优异的眼部耐受性而受到关注（Kalam，2016a；Modi & Modi，2023年；Wang, Qian, & Ding，2017年；Yu等人，2020年）。透明质酸（HA）和壳聚糖（CS）因其优异的生物相容性和可降解性而被广泛用于眼部药物递送，这使得它们可以在眼表安全重复使用。HA是泪膜的自然成分，可提供水分、粘弹性润滑并支持上皮修复，而CS通过与眼部黏蛋白的静电相互作用提供强黏附性，从而延长在角膜前的停留时间并改善眼部耐受性（Kalam，2016a；Lin等人，2025年；Wang, Jung, & Craig，2017年）。与通常以毫米级网络形式存在且宏观粘度较高的传统水凝胶相比，基于多糖的纳米凝胶是纳米级的交联聚合物系统，其尺寸从几十纳米到几百纳米不等，这使得它们能够更好地扩散并与眼表上皮接触。传统水凝胶通常基于密集的三维交联基质，主要作为表面储存库，具有受控的释放机制。相比之下，纳米凝胶具有更可调的交联结构、更大的表面积和更好的药物封装效率以及更可预测的持续释放行为。由于其纳米级尺寸和湿润的柔软性，纳米凝胶在黏蛋白相互作用和经角膜或结膜递送途径方面可能比传统水凝胶更有效（Kalam，2016a，Kalam，2016b；Lin等人，2025年）。此外，纳米凝胶平台可以进一步修改以实现可控的膨胀、靶向黏附和药物释放（Damiri等人，2023年；Wang, Qian, & Ding，2017年）。图1从宏观层面展示了干眼症的病理过程与基于多糖的纳米凝胶的功能设计原则和治疗效果之间的联系。尽管临床前效果令人满意，但在扩大无菌生产规模、在敏感的眼表建立长期安全性以及使用标准化临床终点验证纳米凝胶性能方面仍存在挑战。解决这些问题是将基于多糖的纳米凝胶治疗从实验室推向临床应用的关键。本综述旨在批判性地评估基于多糖的纳米凝胶系统在干眼症控制中的进展，重点关注其设计策略、眼表相互作用、治疗机制和应用挑战，特别是那些准备用于临床应用的基于证据的创新。
章节片段
干眼症的病理生理学和临床表现
干眼症分为两类：水液缺乏型干眼（ADDE）和蒸发型干眼（EDE）。然而，从生物材料设计的角度来看，这两种亚型的共同点都是泪膜不稳定、泪液高渗透压、眼表炎症和上皮损伤，这些共同构成了纳米凝胶工程的治疗目标。在ADDE中，泪腺功能障碍导致水液泪液分泌减少，从而降低泪液量
基于多糖的生物材料：眼部纳米凝胶的设计原理和关键特性
鉴于干眼症的多因素病理生理学，传统治疗方法往往由于泪液在角膜前的快速清除和有限的生物利用度而无法提供持续的治疗效果。这些挑战凸显了需要能够长时间停留在眼表、提供水分和实现靶向治疗递送的先进生物材料。
基于多糖的纳米凝胶的制备策略
用于眼表应用的基于多糖的纳米凝胶的设计逻辑取决于眼睛独特的解剖学、生理学和动态特性。眼表不断受到泪液更新、眨眼引起的剪切应力以及快速清除机制的影响，因此需要具有平衡黏附性、机械柔韧性和可控膨胀行为的纳米凝胶。过于刚性或交联程度过高的网络可能会延长停留时间，但同时也会带来风险
用于干眼治疗的常用多糖
选择用于干眼治疗的多糖取决于其物理化学特性、与眼球的生物相互作用以及在病理条件下的适用性。尽管以下聚合物具有良好的生物相容性和保水能力，但每种多糖根据干眼症的主要机制和治疗目标具有不同的功能优势。基于HA的系统主要有助于润滑和上皮修复（Sánchez-González等人
抗炎剂
慢性眼表炎症是干眼症进展的核心驱动因素，因此抗炎剂是实现持续疾病控制的主要治疗手段。基于多糖的纳米凝胶通过延长药物在眼表的停留时间和实现可控的药物释放来增强这些剂型的效果，从而在泪液快速更新和眨眼的情况下仍能维持治疗水平（Modi & Modi，2023年；Sabbagh等人，2025年）。这些特性有助于延长治疗效果泪膜稳定
基于多糖的纳米凝胶通过与眼部黏蛋白的黏附相互作用来增强泪膜稳定性，从而增加泪膜的厚度并减少蒸发。它们的亲水网络模仿了天然泪膜的特性，延长了水层的停留时间并支持角膜润滑。这些特性有助于对抗泪液高渗透压这一干眼症的核心病理机制。增强的保留能力和泪膜增厚纳米凝胶与眼表相互作用的验证
先进的体外验证平台在阐明基于多糖的纳米凝胶在体内应用前的相互作用方面起着决定性作用。人类角膜上皮细胞（HCEC）和结膜上皮细胞模型被广泛用于量化纳米凝胶暴露后的细胞相容性、细胞摄取和屏障完整性。这些系统能够系统地评估浓度依赖性毒性、炎症激活和对上皮的影响挑战和监管考虑
尽管基于多糖的纳米凝胶在眼科药物递送方面取得了进展，但仍存在重大障碍。眼睛的解剖学和生理学屏障限制了局部药物的生物利用度（Al Yabhouni等人，2024年；Arokia Vijaya Anand等人，2026年；Li, Gong等人，2023年）。这些屏障限制了局部给药药物的有效眼部暴露。尽管纳米凝胶系统旨在增强眼部暴露，但要实现足够的停留时间仍面临挑战未来展望和新兴趋势
未来关于基于多糖的纳米凝胶用于干眼症治疗的研究预计将超越传统的持续释放系统，朝着开发能够动态响应眼部微环境的多功能智能递送平台发展。能够响应pH值、温度、离子强度或酶活性变化的刺激响应型纳米凝胶是一个特别有前景的方向，因为这些系统可能实现按需药物释放结论
总之，基于多糖的纳米凝胶及相关生物材料构成了一类多功能递送平台，可用于干眼症的管理，解决了传统眼科制剂中的许多限制。通过其亲水性、黏附性和持续可控的药物释放能力，这些系统提供了改善的眼表水分、延长的在角膜前的停留时间以及增强的治疗效果。这些特性
CRediT作者贡献声明
赛义德·莫杰塔巴·穆萨维（Seyyed Mojtaba Mousavi）：撰写原始草稿，概念构思。马苏梅·亚里·卡拉什格拉尼（Masoomeh Yari Kalashgrani）：撰写原始草稿，概念构思。周俊荣（Chia-Jung Yang）：撰写和编辑，软件处理。赖俊阳（Jui-Yang Lai）：撰写和编辑，监督，资金获取，概念构思。
未引用的参考文献
Carichino, Maki, Ross, Supple and Rysdam, 2026
Choudhury等人，2025
Sau, Kaur, Singh, Dhanawat和Mittal, 2026
Tsai等人，2026
Yang等人，2026
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了台湾国家科学技术委员会（NSTC）的资助（编号：NSTC113-2314-B-182-012-MY3、NSTC114-2622-E-182-004、NSTC114-2811-E-182-005），以及长庚大学的资助（编号：OMRPD2N0011、OMRPD2Q0011、UERPD2Q0071）。
