精子环磷酸腺苷（cAMP）信号传导的机制学研究：对男性不育和避孕药开发的意义

《Cellular Signalling》：Mechanistic insights into sperm cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling: Relevance for male infertility and contraceptive development

cAMP信号通路在哺乳动物精子获能过程中起关键作用，调控精子超激活运动和顶体反应，涉及sAC激活、PKA效应及与CatSper钙通道的交互作用。本文系统总结了近十年关于cAMP动态调控机制的研究进展，重点探讨 bicarbonate/calcium协同调控sAC活性的经典模式与非经典调控新发现，并分析cAMP通路在男性不育治疗和新型避孕策略中的应用潜力。

　　

Guillermina M. Luque | Cintia Stival | Natalia Oscoz-Susino | Dario Krapf | Mariano G. Buffone | Clara I. Marín-Briggiler

阿根廷布宜诺斯艾利斯C1428ADN，Vuelta de Obligado 2490，实验生物学与医学研究所（IBYME-CONICET）

摘要

环腺苷单磷酸（cAMP）信号通路在哺乳动物精子生理学中起着关键作用，尤其是在调节精子获能过程中。获能是一系列复杂的生化事件，使精子具备受精能力。在获能的早期阶段，可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的激活导致cAMP浓度升高，进而激活多种下游效应器，包括蛋白激酶A（PKA）。这些通路的激活调节了精子鞭毛的超激活运动能力以及顶体胞吐的发生。本文总结了过去十年在这一领域取得的进展，特别关注了分析cAMP动态、调控cAMP生成及其在获能过程中作用的方法。文章重点讨论了通过碳酸氢盐和钙离子调控sAC活性的经典机制，以及新兴的非经典调控模式。同时深入探讨了sAC/cAMP/PKA通路与钙通道CatSper之间的复杂且有时存在争议的相互作用，以及目前对精子中下游cAMP效应器的认识。最后，本文还阐述了如何利用cAMP通路的调节来增强精子运动能力以治疗男性不育，或者相反地，通过抑制精子信号传导作为潜在的非激素避孕方法。

引言

精子在睾丸中生成后就已经完全分化，但此时还不能进行运动或使卵子受精。精子在附睾的最后一部分（称为尾部）通过一个称为附睾成熟的过程获得运动能力[1]。然而，尾部的精子尚未达到功能成熟状态。只有通过射精并在女性生殖道内停留后，精子才能具备受精能力，这一过程称为获能[2][3]。精子获能涉及膜脂质重塑、质膜超极化、细胞内pH值升高、离子浓度变化以及蛋白质磷酸化等现象[4][5]。这些变化共同导致了精子运动能力的增强（即超激活），并在适当刺激下发生顶体胞吐[4][5]。尽管这些过程具有生理重要性，但调控哺乳动物精子运动能力和获能的分子通路仍不完全清楚[6][7]。已有大量研究表明，精子运动能力、超激活和顶体胞吐主要由钙离子（Ca²⁺）和环腺苷3′, 5′-单磷酸（cAMP）依赖的信号通路调控。理解这些通路的调控机制对于解决由精子功能缺陷引起的不育问题以及开发新型非激素类避孕方法至关重要。虽然之前已有关于cAMP介导的精子获能信号传导的重要研究[8][9][10]，但本文重点关注过去十年该领域的进展，并探讨如何将这些新发现转化为改进的治疗和避孕策略。

章节摘录

关于cAMP通路和精子功能的经典认识

Garbers及其同事的开创性研究表明，cAMP信号通路在维持哺乳动物（如公牛和公猪）精子运动能力方面起着关键作用[11][12]。这些初步发现后来扩展到了无脊椎动物乃至整个动物界[13]。这些基础研究以及Garbers博士的杰出贡献为后续研究奠定了重要基础。

利用cAMP通路治疗男性不育

男性不育可能由睾丸和/或附睾的功能障碍引起，这些障碍会影响精子的正常生成和成熟；也可能由精子本身的缺陷导致其无法成功受精。睾丸和附睾的功能受到激素信号和细胞外配体的调控，这些信号和配体通过G蛋白偶联受体激活下游的cAMP信号通路。此外，精子的功能本身也受到这些通路的严格调控[14][15]。

将cAMP通路作为新型避孕方法

如前所述，遗传学和药理学研究均证明了sAC对哺乳动物精子功能的重要性[29][31][34][35][104]。尽管sAC并非仅表达在生殖组织中，但在男性生殖细胞中的表达水平较高[19][177]。此外，有证据表明精子特异性sAC亚型与普遍表达的sAC亚型存在差异[28][178]。

结论性评论

总之，过去十年的研究显著提升了我们对cAMP在哺乳动物精子获能中的作用及其与其他调控受精过程关键步骤的信号通路之间相互关系的理解。图2展示了小鼠精子获能过程中cAMP信号通路的时间动态简化模型。然而，新开发的用于监测和分析cAMP动态的工具将对此领域的研究至关重要。

作者贡献声明

Guillermina M. Luque：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。 Cintia Stival：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。 Natalia Oscoz-Susino：数据可视化。 Dario Krapf：撰写——审稿与编辑、监督。 Mariano G. Buffone：撰写——审稿与编辑、监督。 Clara I. Marín-Briggiler：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、概念构思。

利益冲突声明

MGB、DK和GML是Fecundis公司的股东。其他作者声明他们没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本项工作得到了阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET，PIP 2021-2023项目编号1068，资助CIMB）和阿根廷国家科学技术促进局（PICT 2021-00031项目编号，资助GML）的支持。同时，我们也感谢René Baron基金会、Honorio Bigand基金会和Williams基金会的财务支持。图形的制作使用了BioRender软件。在撰写过程中，作者使用了ChatGTP工具来改进语言表达。使用该工具后，作者对文本进行了进一步的修订。