综述：老旧分子，新希望：肺癌药物再利用的范围综述与文献计量学分析

《Chemico-Biological Interactions》：Old Molecules, New Hope: A Scoping Review and Bibliometric Analysis of Drug Repurposing for Lung Cancer

这篇综述系统梳理了2010-2024年间肺癌药物再利用的研究现状，揭示了其通过发掘现有药物（如抗生素、抗精神病药、降糖药等）的潜在抗肿瘤活性，以降低研发成本和时间、加速有效疗法发现的前景。文章总结了主要研究模型、热门药物（如氯硝柳胺、二甲双胍、阿托伐他汀）、关键分子靶点与通路（如PI3K/AKT/mTOR、凋亡、自噬），并指出整合多种研究方法与开展严格临床试验是推动该领域发展的关键。

　　

引言：肺癌治疗的挑战与新策略

尽管经过数十年的研究和大量投入，肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因。其中，约85%的病例为非小细胞肺癌（NSCLC），其生物学和临床异质性显著，且晚期患者生存率依然很低。开发全新的抗癌药物是一个耗时、昂贵且充满不确定性的过程。在此背景下，药物再利用（又称药物重定位）策略应运而生，它旨在为已获批的药物寻找新的治疗用途。在肿瘤学领域，这一策略有望规避早期毒理学挑战，加速向临床应用转化，并可能通过协同效应或靶向替代通路来改善治疗效果。历史上，沙利度胺和卡介苗（BCG）疫苗的成功再利用已证明了其降低成本的巨大潜力。

研究方法学整合

本研究通过范围综述结合文献计量学分析，系统描绘了肺癌药物再利用的研究图景。范围综述遵循了相关国际指南，系统检索了多个数据库，最终纳入了2010年至2024年间发表的58项研究。这些研究采用了包括计算机模拟（in silico）、体外实验（in vitro）、体内实验（in vivo）以及临床试验在内的多种方法。值得注意的是，约50%的研究结合使用了多种方法，这体现了方法学互补以增强研究稳健性和转化潜力的趋势。文献计量学分析则对发表文献的元数据（如关键词、引用趋势）进行定量分析，以揭示该领域的研究热点、趋势和知识缺口。

研究全景：从地域到方法

分析显示，相关研究自2016年以来显著增加，在2023年达到顶峰。英国、美国和瑞士是该项研究的主要贡献国。在研究方法上，体外模型应用最为广泛（占52.8%），其次是体内模型（27.5%）和计算机模拟（16.0%），而临床试验仅占3.4%。体外研究中最常用的肺癌细胞系是A549，其次是H460和H1299等，这些模型涵盖了疾病的关键遗传和表型特征。

被研究的药物与靶点

研究所涉及的药物类别十分多样。抗生素（10%）和抗精神病药（9%）是研究最多的类别，其次是降糖药（8%）、驱虫药（6%）和抗组胺药（6%）。被频繁研究的单个药物包括氯硝柳胺（niclosamide）、二甲双胍（metformin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和多沙唑嗪（doxazosin）等。研究关注的分子靶点和通路同样广泛，包括蛋白质靶点（如表皮生长因子受体EGFR）、关键致癌通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK信号通路），以及细胞生理过程（如活性氧（ROS）生成、白介素-6/8（IL-6/IL-8）调控、细胞凋亡、自噬和细胞增殖）。

文献计量学揭示的研究热点与演进

文献计量分析通过关键词共现网络、词云和主题图等方式，直观展示了该领域的研究集群和主题演进。分析识别出三个主要集群：一个聚焦于肺癌及相关疗法（蓝色），一个强调耐药性和细胞过程如凋亡、自噬（绿色），另一个则关注联合疗法和先进给药系统（红色）。“药物重定位”和“非小细胞肺癌”是最核心的高频关键词。主题图分析将“自噬”、“耐药性”和“化疗”等主题归类为发展成熟且核心的“动力主题”，而“药物重定位”和“凋亡”属于基础但仍在发展中的主题，“二甲双胍”、“联合疗法”等则是相对聚焦的“利基主题”。

潜力药物作用机制管窥

多项研究深入探讨了特定再利用药物的抗肿瘤机制：

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  二甲双胍：除降糖外，其通过激活AMPK、抑制mTOR、诱导细胞周期阻滞、抑制胰岛素/IGF-1信号通路以及诱导线粒体功能障碍等多种机制发挥抗癌作用，并与化疗或靶向疗法具有协同潜力。
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  阿托伐他汀：这款降脂药可通过诱导氧化应激、下调VEGF和HO-1抑制血管生成、抑制MAPK通路，以及通过抑制NF-κB信号通路使高表达ITGB₃的间质肿瘤细胞对化疗增敏。
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  氯硝柳胺：这种驱虫药可作为放疗增敏剂，通过激活p38 MAPK/c-Jun通路增加ROS并诱导细胞死亡。它还能通过抑制致癌蛋白CIP2A重新激活肿瘤抑制因子PP2A，并可通过抑制STAT3磷酸化降低PD-L1表达，从而增强抗PD-1/PD-L1免疫疗法的效果。
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  多沙唑嗪：α-1肾上腺素能受体拮抗剂，可通过诱导自噬恢复对EGFR抑制剂奥希替尼的敏感性，抑制血管生成拟态，并通过下调PI3K/AKT/mTOR等生存通路和调控上皮-间质转化（EMT）标志物来促进凋亡、降低肿瘤侵袭性。

高影响力研究范例

对被引次数最高的十项研究的分析，进一步揭示了有影响力的研究方向：

1. 1.
   三环类抗抑郁药：如丙咪嗪，可通过干扰神经内分泌自分泌信号和诱导凋亡，选择性抑制小细胞肺癌（SCLC）生长，甚至在耐药模型中也有效。
2. 2.
   金诺芬：一种抗风湿药，可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，在NSCLC中诱导凋亡和坏死性凋亡。
3. 3.
   抗组胺药：如氯雷他定，可选择性积聚在NSCLC细胞溶酶体中，诱导溶酶体膜透化导致细胞死亡，并与化疗具有协同作用。
4. 4.
   大环内酯类抗生素：如克拉霉素，通过抑制自噬、激活免疫和抗血管生成活性发挥抗肿瘤作用。
5. 5.
   抗纤维化药吡非尼酮：将其装载于可吸入阳离子脂质体中，可增强对NSCLC细胞的毒性，抑制血管生成和细胞迁移。
6. 6.
   双膦酸盐：如唑来膦酸，可抑制HER1/2信号通路，增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效。
7. 7.
   氟喹诺酮类抗生素：如左氧氟沙星，可通过诱导线粒体功能障碍和增加ROS产生来发挥抗肿瘤作用。

结论与未来方向

本综述表明，药物再利用是肺癌（尤其是NSCLC）治疗中一项战略性且日益重要的方法。该领域研究产出显著增长，并朝着整合先进研究方法（如计算机模拟、纳米给药系统）的方向发展。研究方法多样，药物类别和靶点广泛，体现了多学科协同努力。然而，当前研究仍以临床前研究为主，临床试验占比极低。因此，推动设计严谨的临床试验，以确认有前景的再利用药物在肿瘤学中的疗效和安全性，是至关重要的一步。通过整合多种方法学和促进跨学科合作，药物再利用有望加速发现针对肺癌的有效疗法，改善患者预后。