计算设计与对供体工程化三重态CT/LE混合型I型光敏剂的机制洞察

《Computational and Theoretical Chemistry》：Computational design and mechanistic insights into donor-engineered triplet CT/LE hybrid type-I photosensitizers

D-π-A型光敏剂M1-M5的供体强度增强显著提升Type-I活性氧（O2^-）生成效率，通过降低激子束缚能（3.80 eV）、延长三重态寿命（279 ns）和促进混合电荷转移/局部激发态特征实现。分子设计结合理论计算证实供体工程可优化光物理性能，M5兼具高效治疗与近红外荧光成像潜力。

　　

Jianfang Cao|Donglei Zhang|Guilong Wang|Di Wang|Wen Sun

大连理工大学化学工程、海洋与生命科学学院，盘锦校区，盘锦124221，中国

摘要

本研究探讨了一系列含有噻吩π-桥和苯并[c,d]吲哚受体结构的D-π-A型I光敏剂（M1-M5），以阐明供体强度对O??生成的影响。供体强度从M1到M5逐渐增强。较强的供体能够增强电荷分离，降低激子结合能，并延长三重态寿命，从而促进I型O??的产生。除了M1之外，所有Tn态都表现出混合电荷转移/局部激发特性，有利于电子转移和自旋轨道电荷转移（ISC）过程。热力学分析表明O??的生成是可行的（ΔG < 0）。其中M5作为供体最强，表现出最佳性能：三重态寿命长（279 ns）且激子结合能低（3.80 eV），显示出其作为高性能I型光敏剂的潜力。扩展的π共轭结构使得振子强度较高（>1.500）和荧光速率较快（>10^8 s?1），使其适用于近红外成像。本研究建立了供体驱动的结构-性能关系，为兼具治疗和成像功能的I型光敏剂的发展提供了理论基础。

引言

传统的癌症治疗方法，如化疗和放疗，存在显著局限性，包括对健康组织的系统性毒性、高并发症风险（尤其是在手术干预中），以及对晚期或转移性肿瘤的治疗效果不佳[1]、[2]、[3]。这些缺点推动了非侵入性替代策略的发展。光动力治疗/诊断（photodynamic theranostics）是一种有前景的跨学科方法，它将光动力治疗（PDT）和光动力诊断（PDD）整合到一个平台上，以实现精确成像和靶向治疗[4]、[5]、[6]。光敏剂（PSs）可通过增强渗透性和保留（EPR）效应在肿瘤中积累。光照能够同时实现荧光引导的肿瘤标记（PDD）和ROS介导的细胞消融（PDT），从而将脱靶损伤降至最低[7]、[8]、[9]、[10]。

至关重要的是，光动力治疗/诊断的疗效在很大程度上取决于PSs生成ROS的机制。II型机制主要涉及PSs的激发三重态向基态分子氧的能量转移，产生单线态氧（O?），这是一种高细胞毒性的ROS。然而，这种机制严格依赖氧气，在缺氧的实体肿瘤中受到严重限制，因为肿瘤异常血管生成导致氧气水平显著降低[11]、[12]、[13]。相比之下，I型机制通过PSs向生物底物（如脂质、蛋白质或核苷酸）转移电子，生成一系列活性自由基，如超氧阴离子（O??）、过氧化氢（H?O?）和羟基自由基（•OH）。值得注意的是，这种机制通过自由基反应回收氧气，减少了对环境氧水平的依赖性，因此在低氧肿瘤微环境中具有相对优势[14]、[15]。因此，开发具有定制ISC机制的I型光敏剂对于应对低氧肿瘤微环境的临床挑战至关重要。

最近的进展突出了I型PSs的供体工程，例如Tang团队合成了三种D-π-A型PSs（见图1）：DTVBI（M1）、TTVBI（M2）和DTTVBI（M3）[16]。Tang团队的研究揭示了供体强度对光动力行为的依赖性：M1（最弱供体，二苯胺）主要通过II型机制起作用，对O??的生成贡献较小；M2（中等供体，三苯胺）表现出混合机制，主要生成I型ROS同时产生少量O?；而M3（最强供体，二苯胺连接的噻吩）则完全通过I型机制起作用，具有最高的ROS产率和最佳的近红外性能（吸收波长750 nm，发射波长1114 nm）[16]。这些实验证据表明，较强的供体能够促进I型机制的主导作用，但控制这种供体依赖行为的潜在光物理机制仍有待阐明。（见图2。）

理解这些机制的关键在于供体-受体系统的三重态动力学。最近的研究强调了自旋轨道电荷转移（SOCT-ISC）在紧凑型供体-受体对中填充三重态的重要性[17]、[18]。研究表明，香豆素-蒽杂化物的正交分子几何结构是实现高效SOCT-ISC的关键因素[17]。将这一概念扩展到BODIPY-苝双酰亚胺系统后，进一步发现通过该机制可以填充上层三重态，导致分子内三重态-三重态能量转移缓慢[18]。除了SOCT-ISC，对三苯胺-BODIPY衍生物的研究表明，强电子供体可以增强分子内电荷转移，从而显著提高双光子吸收截面，这对生物成像非常有益[19]。最近，Chen等人提出了一种基于数据驱动的多阶段筛选方法，成功发现了具有优异体外和体内抗肿瘤效果的NIR型I型光敏剂PYD[20]。这项开创性的工作代表了从传统试错合成向智能、人工智能辅助发现的转变，展示了结合机器学习与实验验证加速PS开发的力量。

尽管取得了这些实验和人工智能驱动的进展，但目前仍缺乏一个定量理论框架，直接将供体强度与关键光物理参数（如三重态的CT/LE特性、激子结合能和自旋轨道耦合矩阵元素）联系起来。为填补这一空白，我们对一系列经过供体工程改造的D-π-A型光敏剂（M1-M5）进行了全面计算研究。我们首先计算了M1-M3的供体氧化电位，发现其与ROS效率呈负相关。基于这一发现，我们设计了新型PSs M4和M5（见图1），引入了更强的电子供体基团（N、N-二甲胺和 julolidine）。随后，对M1-M5的几何构型、能级图和电子-空穴分布进行了全面计算分析，以评估供体单元对其光物理性质和光敏化机制的影响。理论预测，含有julolidine供体的M5将具有最长的三重态寿命和最低的激子结合能，从而协同增强电子转移，实现高效的I型O??生成。M5在O??生成（治疗）和荧光（成像）方面的平衡能力，展示了其显著的双重功能。这种基于计算的供体工程策略不仅加速了耐低氧治疗剂的开发，还为平衡其光学和治疗性能提供了框架。

计算方法

为了通过先进的量子化学计算获得用于治疗和成像的高性能双功能PSs，我们获取了一系列D-π-A型光敏剂分子的几何构型、能量、光谱数据、前沿分子轨道（FMOs）、自旋轨道耦合矩阵元素（SOCs）、电子-空穴轨道、荧光和ISC速率、激子结合能、氧化还原电位以及基态（S?）和激发单线态（Sn）的吉布斯自由能。

结果与讨论

为了评估供体的电子供体能力，我们计算了供体单元的氧化电位以及关键杂原子上的π电子净电荷（表S4）[55]。氧化电位反映了供体部分的整体电子供体强度。如表1所示，电位从M1到M5依次降低（1.34 V至0.67 V），显示出逐渐增强的电子供体能力。

π电子净电荷的分析提供了补充见解。

结论

总之，本研究阐明了供体工程如何调控D-π-A型光敏剂中I型ROS生成的光物理机制。我们发现，强化供体部分可以改善关键性质：降低激子结合能，促进明显的推拉式电荷分离，并形成混合的1CT → 3(CT/LE)激发态配置。这种独特的配置至关重要，因为它同时实现了高效的自旋轨道ISC。

Jianfang Cao：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，监督，软件使用，资源管理，项目管理，方法论设计，实验设计，资金申请，数据分析，概念构思。 Donglei Zhang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，数据可视化，方法论设计，实验设计，数据分析，概念构思。 Guilong Wang：数据可视化，方法论设计。 Di Wang：撰写 – 原始草稿，数据管理。 Wen Sun：撰写 – 审稿与

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了中央高校基本研究基金（DUT20RC(3)076）和辽宁省自然科学基金（2020-MS-293）的财政支持。