《Computational Biology and Chemistry》：In Silico Discovery of Selective TPX2 and BUB1B Inhibitors as Novel Antimitotic Agents in Breast Cancer Therapy
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乳腺癌遗传异质性导致需可靠生物标志物和新型疗法，本研究整合12组GEO转录组数据筛选143个差异基因，构建蛋白互作网络并运用5种机器学习模型验证TPX2、BUB1B等关键基因，结合虚拟筛选和分子对接发现Vorinostat等候选药物。
Bharath Kumar Jakkula | Shyam Perugu
生物技术系，瓦朗加尔国家技术学院，哈纳姆孔达，500604，印度
摘要
乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其特征是显著的遗传和临床异质性。这种复杂性凸显了开发可靠生物标志物和新型治疗策略的必要性，以改善患者预后。为此，本研究采用了一个集成计算流程，利用多个数据集来识别乳腺癌中的稳健生物标志物和潜在的再利用药物。通过对12个GEO数据集的转录组分析，共鉴定出143个差异表达基因（DEGs）。进行了基因本体论（Gene Ontology）和功能富集分析，随后构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络以确定枢纽基因。这些枢纽基因通过多种拓扑中心性指标进行了优先排序，并通过独立数据集（cBioPortal、GEPIA、KM plotter）以及五种机器学习算法（随机森林、XGBoost、支持向量机、K最近邻和逻辑回归）进行了验证。机器学习模型在TCGA-BRCA数据（n=1,203）上的测试准确率超过0.90，其中K最近邻（加权分类：准确率0.954）和XGBoost（SMOTE：准确率0.931）表现最佳。优先选择的枢纽基因TPX2和BUB1B在五个药物数据库（DrugBank、DGIdb、OpenTargets、SwissTargetPrediction和GSCALite）中进行了虚拟筛选，结合分子对接、ADMET分析和药物相似性评估，以识别有前景的再利用候选药物。Vorinostat对TPX2的结合亲和力最高（-29.32 kcal/mol），对BUB1B的结合亲和力次之（-23.71 kcal/mol），其次是BRD-K90370028（-18.40 kcal/mol）、NSC19630和Dasatinib（具有双重靶点结合能力），以及四种表现出有利相互作用的其他优先化合物。总之，这一从转录组到治疗的连贯工作流程确立了TPX2和BUB1B作为乳腺癌的强预测生物标志物，并确定了针对这些有丝分裂调节因子的有前景的再利用药物。
部分摘录
引言
癌症是一组以细胞不受控制生长为特征的复杂疾病，具有侵袭和转移至其他组织的潜力。它是全球第二大致命疾病，也是导致预期寿命下降的主要因素（Karampuri等人，2024a）。根据联合国的人口预测，2008年全球癌症负担为1260万例，到2018年上升至1810万例，预计到2040年将达到2940万例。在女性中，乳腺癌（BC）...
方法论
本研究采用了一种集成多数据集的方法，通过对12个公开可用的GEO数据集进行转录组分析来识别与乳腺癌（BC）相关的枢纽基因。通过基因本体论（GO）和KEGG通路分析对这些枢纽基因进行了进一步注释，并构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络以确定关键枢纽基因。这些枢纽基因通过生物信息学平台和机器学习进行了验证，以确认其稳健性。
差异表达基因（DEGs）的数据检索和分类
为了识别与乳腺癌相关的公开可访问的基因表达微阵列数据集，对基因表达组学（GEO）数据库进行了全面搜索。仅纳入了至少包含30个样本且对照组和乳腺癌样本注释准确的数据集，以确保统计稳健性。这一筛选过程产生了12个符合条件的数据集，包含1323个乳腺癌（BC）样本和277个正常样本，如表1所示。应用了元分析方法...
讨论
通过整合多数据集的转录组分析，本研究成功识别了乳腺癌中的稳健生物标志物和治疗候选药物，解决了异质性和数据集特异性偏差的问题。在这项研究中，从12个GEO数据集中鉴定出143个共识差异表达基因（DEGs），功能富集分析显示这些基因主要参与细胞周期调控和有丝分裂检查点通路。
结论
本研究建立了一个全面且综合的生物信息学流程，推动了乳腺癌生物标志物的发现和药物再利用，超越了许多先前的努力。通过整合来自12个独立GEO队列的转录组数据，该方法显著提高了统计稳健性，减少了数据集特异性偏差，从而提高了与单队列或有限队列研究相比的普遍性。通过多指标方法加强了枢纽基因的优先排序...
资金声明
本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。
作者贡献声明
Shyam Perugu：撰写——审阅与编辑、验证、监督。Bharath Kumar Jakkula：撰写——原始草稿、方法论、数据管理、概念化。
利益冲突声明
根据《计算生物学与化学》的规定，我们声明如下：
作者声明与本研究无关的任何利益冲突。没有任何财务或个人关系可能影响所呈现工作的客观性。
此外，我们确认...
致谢
我们感谢瓦朗加尔国家技术学院在这项研究中的协助。同时，我们也感谢编辑和所有审稿人的有益评论和建议，他们的意见极大地提升了手稿的质量。
