《Computational Biology and Chemistry》：Hybrid Physics-Informed Machine Learning and Nanobiosensing Strategies for Precision Liver Cancer Diagnostics
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肝癌早期诊断面临传统方法灵敏度不足、有创性等问题，纳米生物传感器与物理信息机器学习（PIML）结合可提升检测精度与实时性。纳米传感器利用金纳米颗粒等材料实现亚纳米级 AFP 和非编码 RNA 检测，但存在信号漂移和环境影响；PIML 通过嵌入扩散-反应方程等物理约束增强模型鲁棒性，解决数据噪声和有限样本问题。二者融合实现多模态数据整合、动态校准和个性化诊断，显著优于传统 AI 模型，但需突破计算成本、传感器可重复性及临床验证瓶颈。
阿巴斯·拉赫达尔（Abbas Rahdar）| 萨拉尔·穆罕默迪·沙贝斯塔里（Salar Mohammadi Shabestari）| 梅赫拉达德·纳贾菲（Mehrdad Najafi）| 玛丽亚姆·希尔扎德（Maryam Shirzad）| 萨达南德·潘迪（Sadanand Pandey）
伊朗扎博尔大学（University of Zabol）理学院物理系，扎博尔 538-98615
摘要
肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），由于其早期症状不明显、生物学多样性以及晚期诊断率低，成为全球范围内的重大健康问题，这些因素阻碍了有效的治疗和患者的生存率。传统的诊断方法，如血清生物标志物检测和成像技术，往往缺乏必要的灵敏度和特异性，因此迫切需要创新的、非侵入性的诊断替代方案。本文强调了将纳米生物传感器技术与基于物理原理的机器学习（PIML）相结合的潜力，以应对这些诊断挑战。纳米生物传感器利用金纳米颗粒和石墨烯等先进材料，实现对HCC生物标志物（包括甲胎蛋白AFP和非编码RNA）的高灵敏度实时检测，检测限可达到亚纳摩尔到飞摩尔水平。然而，纳米生物传感器的临床应用受到信号不稳定性和环境干扰等问题的限制。PIML通过将基本物理原理融入机器学习模型，提高了模型的预测准确性和抗噪声能力。这种混合方法有助于有效的信号去噪、自适应校准以及多模态数据的整合，从而改善了整体诊断过程。主要研究表明，PIML增强的纳米生物传感系统在生物医学应用中的表现显著优于传统AI模型，即使在数据有限的情况下也能展现出更强的泛化能力和生物学相关性。这些技术的整合为先进的肝癌诊断提供了有前景的框架，实现了精确、非侵入性的检测和个性化的临床决策。总之，纳米生物传感器与PIML的结合有望彻底改变肝癌的诊断方式，提高早期检测和动态监测的能力。然而，要实现这一潜力，仍需通过跨学科合作系统地解决计算可扩展性、传感器重复性和监管验证等相关挑战。
引言
肝脏疾病和紊乱是全球性的健康问题，包括病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）、代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）、肝硬化以及原发性肝癌（如肝细胞癌HCC）等。这些疾病给全球数百万人带来了巨大的临床和社会经济负担。慢性肝病每年导致约200万人死亡，占全球死亡人数的4%（Kim等人，2024年；Aswinanand等人，2025年）。据估计，约有8.44亿人患有慢性肝病，由于代谢风险因素的增加、饮酒以及某些地区的持续病毒性肝炎，预计发病率还将上升。肝细胞癌是一种高度致命的肝癌类型，是全球癌症相关死亡的第三大原因，近年来报告的新病例约为86.6万例，死亡人数超过75万例（Singh等人，2025年；Pohokar等人，2026年）。
肝脏疾病的临床重要性不仅体现在高死亡率上，还在于通过有效的风险因素管理（如乙型肝炎疫苗接种、戒酒和代谢控制）可以预防这些疾病。此外，早期干预改善预后的潜力凸显了对灵敏、非侵入性诊断方法发展的迫切需求（van Kleef等人，2021年；Huang和Kao，2025年；Nishanth等人，2020年）。
传统的HCC诊断方法主要依赖成像技术、血清学标志物和侵入性程序。高风险人群（如肝硬化或慢性肝炎患者）通过腹部超声进行监测，这种方法因其可及性、成本效益和非侵入性而受到青睐。在需要明确诊断的情况下，会使用多相增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）来详细了解肿瘤特征，如动脉增强和灌注模式（Niendorf等人，2015年；Usman等人，2018年）。
然而，这些诊断方法存在一些局限性：超声的灵敏度高度依赖于操作者的技能，在肥胖患者或脂肪性肝病患者中效果较差；血清甲胎蛋白（AFP）检测缺乏特异性，可能会漏诊早期HCC病例。尽管CT和MRI效果显著，但它们涉及辐射暴露且成本较高。虽然肝活检是组织学确认的金标准，但存在出血、取样错误和肿瘤播散等风险，因此并不总是可行的选择。这些挑战凸显了改进肝癌检测和管理技术的必要性（Colli等人，2021年；Zhang等人，2025a）。
现代诊断策略正在发展，采用非侵入性、高灵敏度和个性化方法来克服传统方法的局限性。液体活检技术能够检测血液样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞、外泌体和微RNA，实现最小侵入性的癌症动态监测。此外，结合人工智能（AI）的先进成像方法提高了CT和MRI数据集中的病变检测和表征能力，降低了不同观察者之间的诊断差异（Cherukuri等人，2025年；Khan等人，2025年）。
多重生物标志物检测面板和即时检测设备的使用也越来越受到关注，有助于早期癌症检测。特别是纳米技术在生物医学领域取得了重大进展，利用纳米材料的独特性质（如高表面积与体积比和可调表面化学性质）。在药物递送方面，脂质体、聚合物胶束和树状大分子等纳米颗粒被用于将化疗药物、基因或免疫疗法直接输送到肿瘤部位，从而减少脱靶毒性和药物耐药性问题（Kiani等人，2025年；Vatta，2025年）。
在成像方面，量子点、金纳米颗粒和超顺磁性氧化铁纳米颗粒等材料被用作造影剂，提升了MRI、CT、荧光和光声成像的效能，实现了精确的肿瘤定位和边界划分。此外，纳米生物传感器和纳米传感器通过提供超灵敏度的实时癌症生物标志物检测，支持液体活检和即时检测（Yin，2025年；Isaac，无日期）。总体而言，这些纳米技术和先进诊断策略的创新正在弥补传统方法的不足，提高灵敏度、多路复用能力，并为与AI驱动的分析集成提供了可能，从而改善了癌症诊断和治疗的整体水平（Yin，2025年）。
由于肝癌的异质性、临床症状不明显以及现有诊断方法在灵敏度和特异性方面的局限性，HCC的早期检测和准确分期仍面临重大挑战。最近在生物传感和纳米技术方面的进展引入了创新、超灵敏和非侵入性的平台，专注于肿瘤相关生物标志物，有望提高早期检测率（Lee等人，2026年）。
另一方面，AI，特别是通过机器学习和深度学习技术，在分析来自成像和多重传感器的复杂高维数据方面展现出巨大潜力。一个值得注意的发展是基于物理原理的机器学习（PIML），它将扩散-反应方程和守恒定律等基本物理原理融入机器学习框架，旨在提高模型的稳健性、可解释性和整体性能，尤其是在数据有限的情况下（Chew等人，2025年；Rahdar等人，2026年）。
PIML与先进纳米生物传感器的结合代表了肝癌诊断的重大进步。纳米生物传感器提供了检测微量生物标志物所需的灵敏度，而PIML则有助于将多样化数据智能整合为可靠且生理一致的输出。这种组合实现了针对个体患者的实时监测，允许动态跟踪肿瘤进展，并支持精准肿瘤学的原则。图1展示了这种集成诊断范式的示意图，说明了基于物理原理的AI技术和纳米生物传感技术的融合，用于早期、准确且非侵入性的肝癌检测（Raheja等人，2026年）。
尽管有这些有希望的发展，但仍存在一些挑战，如生物传感器在复杂生物基质中的特异性、多模态数据的整合、模型的可解释性、监管障碍以及可用数据集的局限性。本文强调了这些相互关联领域的最新进展，强调了它们创造临床可行诊断工具的潜力，这些工具可以克服传统障碍，促进更早的干预并改善肝癌患者的预后（Parvin等人，2025年）。
PIML概述：原理和架构
PIML是一种将数据驱动的学习与控制复杂系统的基本物理定律有效结合的新方法（Ahmadi等人，2025年）。与传统主要依赖大规模数据集来识别模式的机器学习模型不同，PIML将基本物理约束（通常表示为偏微分方程（PDEs）、本构关系或守恒原理）直接整合到其学习架构中。
用于肝癌的最先进纳米生物传感器
纳米生物传感器已成为肝癌早期检测、监测和治疗指导的强大工具。它们的微型化设计、高灵敏度和目标特异性使得能够在生物流体中检测到微量的肿瘤生物标志物，这对于改善患者预后至关重要（Hemdan等人，2025年；Dharshan等人，2025年）。在各种转换机制中，基于电化学、光学和场效应晶体管（FET）的纳米生物传感器尤为突出。
PIML与纳米生物传感的协同整合
PIML与纳米生物传感的结合代表了智能诊断系统的一个范式转变，特别是在像肝癌这样的复杂病理学中。虽然纳米生物传感器能够实现超灵敏、微型化和实时检测特定生物标志物，但它们常常面临信号漂移、环境噪声和跨患者群体泛化能力有限的挑战。通过将基本物理原理融入机器学习架构，PIML克服了这些限制。
挑战与局限性
尽管PIML与纳米生物传感的结合为提高肝癌诊断的精确度提供了有吸引力的方法，但在实现可靠的临床应用之前，仍需解决几个关键挑战。
基于物理原理的模型（包括PINNs）的一个主要局限性是计算成本高和可扩展性差。将复杂的物理约束嵌入深度学习架构通常会导致高维和非线性问题。
未来方向
PIML与纳米生物传感的结合为肝癌精准诊断带来了变革性机遇。尽管已经取得了显著进展，但仍需重点研究以充分发挥这一跨学科框架的潜力。
未来研究的一个基本重点是提高PIML模型模拟肝脏纳米生物传感系统中复杂生物物理相互作用的能力。
披露声明
作者声明没有潜在的利益冲突。
资金声明
无资金支持
CRediT作者贡献声明
梅赫拉达德·纳贾菲（Mehrdad Najafi）：撰写 – 审稿与编辑、研究、数据管理。
萨拉尔·穆罕默迪·沙贝斯塔里（Salar Mohammadi Shabestari）：撰写 – 审稿与编辑、方法学、研究、形式分析。
阿巴斯·拉赫达尔（Abbas Rahdar）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、概念构建。
玛丽亚姆·希尔扎德（Maryam Shirzad）：研究、可视化、撰写 – 审稿与编辑。
萨达南德·潘迪（Sadanand Pandey）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、概念构建、数据管理。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
