一种受煎剂启发的遗传算法与PPO强化学习方法在智能分子发现中的应用：从调皮安常配方中筛选出的抗结直肠癌候选药物

《Computers in Biology and Medicine》：A decoction-inspired genetic algorithm and PPO reinforcement learning for intelligent molecular discovery: Anti-colorectal cancer candidates from the tiao-pi AnChang formula

抗结直肠癌药物研究基于传统草药方剂TPACD，通过进化遗传算法（EGA）与强化学习（PPO）结合，开发出智能分子发现框架，生成并验证了具有高亲和力、稳定性和抑制MMP3酶活性的候选分子，IMGA算法表现最优。

　　

作者：白灿|吴志坚|韩先军|周胜

安徽中医药大学针灸推拿学院，中国安徽省合肥市龙子湖路350号，230012

摘要

背景

结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。传统中药方剂“调皮安肠汤”（TPACD）在临床前研究（体外和体内）中显示出潜在的抗CRC活性；然而，其活性化学成分及其关键作用机制仍不清楚。TPACD复杂的多元成分特性给系统识别和优化化合物带来了重大挑战。

目的

本研究旨在建立一个智能分子发现框架，该框架将基于中药方剂的遗传算法（EGA）与基于近端策略优化（PPO）的强化学习相结合，以模拟传统中药方剂的动态转化和重组过程，并生成和优先选择候选分子，以便进一步进行抗CRC评估。

研究设计

开发了一种并行的分子生成策略，包括三种算法路径：基本分子生成算法（BMGA）、增强分子生成算法（EMGA）和智能分子生成算法（IMGA），这些算法分别代表了结构多样性、生物学相关性和优化能力的不同层次。

方法

EGA通过自适应突变、片段重组和保持多样性的选择程序，模拟了中药方剂的选择-转化-重组原理。基于PPO的强化学习通过奖励引导的化学空间探索进一步优化了分子特性。BMGA实现了基础分子生成；EMGA结合了基于亲和力的选择；IMGA实现了多目标优化，整合了药物相似性、新颖性和毒性筛选。候选分子通过亲和力预测、QED评分和分子对接进行了验证。

结果

三种方法均生成了相对于原始TPACD成分在化学上有效且药理上得到增强的分子。EMGA在生物学亲和力和探索效率方面有所提升，而IMGA则取得了最高的整体性能水平，具有更优的QED评分和对接稳定性，并预测了这些分子的CRC抑制潜力。

结论

所提出的EGA-PPO框架有效地将传统中药方剂原理与现代基于AI的药物设计相结合。三重算法系统（BMGA-EMGA-IMGA）为从头分子发现提供了一种可扩展且可解释的策略，为获取天然产物衍生的CRC治疗药物提供了有希望的候选分子。

缩写说明

ADMET：吸收、分布、代谢、排泄和毒性。 AI：人工智能。 BMGA：基本分子生成算法。 BRICS：具有合成兴趣的化学子结构的破坏。 CCCHARMMCRCEGAEMGAGNNIMGAMMP3

数据来源和化合物收集

“调皮安肠汤”（TPACD）中包含的所有粗药材均根据《中华人民共和国药典》（2020年版）进行了鉴定。其植物名称在The Plant List（http://www.theplantlist.org）中进行了交叉核对，以确保其分类学的准确性。这种标准化方案保证了经典处方记录与现代药学鉴定结果的一致性。

先前的研究表明，只有部分草药成分……

概念整合

所提出的框架旨在通过整合进化算法和强化学习，将传统中药逻辑与现代计算智能相结合。该框架借鉴了中药方剂中的分层过程——即转化、组合和精炼共同决定了治疗效果——引入了一种计算类比：使用基于中药方剂的遗传算法[27]、[28]进行大规模分子进化。

讨论

对BMGA、EMGA和IMGA的比较评估表明，算法的复杂性直接转化为药理学相关性，突显了进化搜索和强化学习过程在智能分子生成框架中的互补作用。

实验评估和比较分析

为了全面评估三种提出的算法范式，即基本分子生成算法（BMGA）、增强分子生成算法（EMGA）和智能分子生成算法（IMGA），我们进行了多维度分析，包括亲和力预测、理化特性分析、药物相似性评估和基于规则的约束符合性。所有可视化结果均来自原始未过滤的数据，以确保分布的一致性。

对接方法

为了验证生成分子候选物的药理潜力，使用SwissDock在线对接平台（http://www.swissdock.ch/ [48]进行了分子对接模拟。对接目标为与结直肠癌相关的靶蛋白MMP3，这与之前对“调皮安肠汤”（TPACD）的药理分析结果一致。

所有化合物均在相同的默认SwissDock参数下进行对接，使用CHARMM力场，并允许一定程度的灵活性。

细胞实验验证

为了评估EGA框架生成的分子的抗CRC潜力，我们使用CCK8方法对HCT-116结直肠癌细胞系进行了细胞活力检测。共测试了5个通过计算机优先选择的分子，包括BMGA生成的化合物和EMGA生成的化合物。此外，还加入了三种参考天然化合物进行比较。

将细胞以每孔10,000个细胞的密度接种到96孔板中，并进行培养。

结论

本研究提出了一个结合传统中药方剂逻辑与计算方法的生物启发框架。通过将基于中药方剂的遗传算法（DGA）与基于近端策略优化（PPO）的强化学习相结合，该系统在分子进化过程中有效平衡了化学多样性、药理质量和结构有效性。

对BMGA、EMGA和IMGA的比较分析表明，算法复杂性的提高……

CRediT作者贡献声明

白灿：撰写——原始草案，软件开发。 吴志坚：研究，数据分析。 韩先军：监督，方法学设计，概念构思。 周胜：可视化，资源提供。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：

韩先军报告称，本研究得到了国家自然科学基金的支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：62106005）的支持。

伦理声明

本研究未涉及任何人类参与者或动物的实验。所有数据均来自公开数据库或通过计算和计算机模拟分析获得。因此，根据相关机构和国家的指南，无需伦理批准和知情同意。