综述：将金属有机框架与膳食细胞外囊泡结合，为食品科学和临床治疗领域提供可持续的解决方案

《Coordination Chemistry Reviews》：Integration of metal-organic frameworks with dietary extracellular vesicles for sustainable solutions in food science and clinical therapeutics

金属有机框架与植物及乳源外泌体结合的纳米递送系统，通过可调孔隙实现高载药率，并利用pH响应及谷胱甘肽断裂机制实现靶向释放。研究提出农业副产物作为绿色生物制造来源，构建可持续的精准口服给药平台。

　　

林张|田嘉琪|李强|李宁|宋丹丹|史晓丹|段淑音

中国国家卫生健康委员会妇产科临床研究中心，山东省妇幼保健院（青岛大学附属医院），济南250001

摘要

精准医学和营养保健产品的进步目前受到生物囊泡有限载药能力和哺乳动物细胞培养高昂制造成本的制约，这迫切需要开发出能够结合协调化合物可调孔隙性与膳食来源可持续性的混合系统。本文通过建立金属有机框架（MOFs）与植物和牛奶来源的细胞外囊泡（EVs）整合的工程原理，来填补这一关键空白。系统地分析了基于协调作用的组装策略，证明MOF-EV混合体具有比传统脂质体更高的载药能力。机制评估表明，这些系统利用牛奶来源的外泌体的强韧脂质双层来抵御胃酸，并通过pH响应性的咪唑酸盐质子化在酸性肿瘤微环境中或谷胱甘肽介导的二硫键断裂来触发药物释放。此外，我们还强调了将农业副产品作为绿色生物工厂用于可扩展制造的潜力。通过将协调化学与食品科学相结合，我们定义了一类新型生物合成纳米载体，实现了精确的口服递送和先进的治疗诊断，为农业和健康科学提供了可持续的解决方案。

引言

协调化学与细胞外囊泡（EV）生物学的结合已成为精准医学中的一个变革性范式，产生了超越单一组分内在限制的混合纳米系统[1],[2]。EVs（包括外泌体（30–150纳米）和微囊泡（100–1000纳米））因其固有的生物相容性、低免疫原性、穿越生物屏障的能力以及天然的在细胞间传递货物的作用而受到广泛关注[3],[4]。然而，天然EVs面临载药能力有限、靶向特异性不足、系统清除速度快以及缺乏刺激响应行为等关键挑战，这促使人们积极探索工程策略。与此同时，金属有机框架（MOFs）、金属卟啉和金属多酚网络（MPNs）作为药物递送支架展现出了巨大潜力，因为它们具有超高的孔隙性、可调的孔结构以及刺激响应性的降解特性[5],[6]。这两种平台的战略整合——协调化合物提供高载药能力和可控释放机制，而EVs则赋予生物伪装和靶向能力——代表了一种协同方法，解决了两个领域的基本问题。

过去几十年里，协调化合物-EV混合体研究呈指数级增长，预计到2030年，全球外泌体治疗市场的估值将达到可观水平，这得益于其在肿瘤学、再生医学和药物递送中的应用。截至2025年底，已有超过450项与EV相关的临床试验在ClinicalTrials.gov上注册，其中260项干预性研究旨在评估癌症、炎症性疾病、肺部疾病和神经系统疾病等多种疾病的治疗效果。值得注意的是，2024年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Aruna Bio的AB126（未经修饰的神经细胞来源的EVs）用于急性缺血性中风的临床试验申请——这是首个进入神经系统疾病临床试验的外泌体产品[7]。监管环境正在迅速发展，FDA根据《公共卫生服务法》将工程化EVs视为生物制品，而欧洲药品管理局则将外泌体制剂归类为需要符合良好生产规范的高级治疗药品。尽管取得了这些进展，但目前还没有任何协调化合物-EV混合体疗法获得市场批准，对于决定混合系统性能的金属-膜相互作用、配体交换动态和结构-功能关系的基本协调原理仍存在关键理解缺口。

现有的综述主要从细胞生物学或药学角度探讨EVs，忽视了合理设计优化所需的协调化学基础[8]。虽然最近有一篇综述研究了MOFs与哺乳动物细胞来源的EVs在临床纳米医学中的整合[9]，但本文提出了一个根本不同的概念框架，侧重于三个相互关联的创新。首先，我们提出了绿色生物工厂的概念，利用农业副产品和食品加工废弃物作为MOF混合化的可持续、经济高效的EV来源，将制造模式从昂贵的哺乳动物细胞培养转变为循环生物经济模型。其次，我们提供了一个跨领域的EV-MOF设计矩阵，系统地展示了植物来源的EVs（富含半乳糖脂和磷脂酸）、牛奶外泌体（具有天然胃肠道稳定性的强韧脂质双层）和细菌外膜囊泡（含有免疫刺激作用的LPS表面）的不同膜组成各自独特的协调位点、组装挑战和治疗应用。第三，我们将MOF-膳食EV混合体定位在口服药物递送和食品科学的交叉点，利用膳食EVs的天然胃肠道耐受性与刺激响应性协调化学相结合，实现了营养保健递送、肠道微生物组调节和口服治疗的应用，这些应用超出了哺乳动物EV-MOF系统的范围。这一三重框架——可持续性驱动的制造、跨领域设计原则和口服递送创新——使我们的贡献区别于现有的以MOF为中心、以EV为中心或以哺乳动物EV-MOF为中心的综述。

基于这一概念基础，我们从机制角度系统地研究了协调化学与EV工程的交叉点，特别关注膳食EV来源（包括植物来源的细胞外囊泡（PDEVs）、牛奶来源的外泌体（mExos）和细菌外膜囊泡（OMVs）及其治疗应用。我们首先建立了MOF-EV混合体架构的设计原则，包括核壳配置、协调键介导的表面工程、金属药物装载策略以及膳食EV来源的比较生物学。后续章节探讨了刺激响应性释放机制和治疗应用，涵盖了癌症治疗诊断、再生医学、炎症和代谢疾病以及口服药物递送等领域，借鉴了更为成熟的哺乳动物EV-MOF文献和新兴的膳食EV-MOF研究，建立了可转移的工程原则。综述最后对制造的可扩展性、安全考虑、监管路径以及实现临床转化所需克服的关键障碍进行了批判性评估。通过整合这些领域的最新进展，我们旨在提供一个全面的框架，将协调化学原理与转化治疗开发联系起来，为这些有前景的混合平台的临床实现指明道路。

部分摘录

MOF-EV混合体架构的设计原则

合理设计MOF-EV混合系统需要深入了解每个组分的互补特性、它们整合后可实现的架构配置以及控制其组装和功能的协调化学原理。在本节中，我们建立了MOF-EV混合体设计的概念框架，探讨了核壳配置与膜涂层配置的区别、生物应用所需的MOF选择标准以及协调

刺激响应性药物释放机制

协调化合物-EV混合体的治疗优势主要源于它们能够在肿瘤微环境中根据病理生理信号实现时空可控的药物释放[87]。与在系统循环中无差别释放载药的被动药物递送系统不同，刺激响应性混合体能够在血液运输过程中保持载药的完整性，并在遇到特定刺激时触发释放

癌症治疗诊断应用

MOF-EVs在癌症治疗诊断中的应用主要使用哺乳动物细胞来源的EVs（肿瘤细胞、间充质干细胞和免疫细胞外泌体）进行验证，因为这一领域的研究更为成熟。然而，这些研究中建立的协调化学原理、刺激响应性释放机制和架构设计可以直接转移到膳食EV-MOF平台上。新兴研究已经验证了这种转化

再生医学和伤口愈合

除了在肿瘤学应用之外，协调化合物-EV混合体在再生医学中也显示出巨大潜力，它们能够调节炎症、促进血管生成并递送再生货物，使其成为组织修复的下一代治疗平台。MSC来源的外泌体携带生物活性分子——蛋白质、miRNAs、生长因子——这些分子能够模拟干细胞移植的旁分泌治疗效果，而无需承担相关风险

口服和系统药物递送

口服给药是首选的药物递送方式，因为患者便利、非侵入性、成本效益高且依从性优于注射途径。然而，许多治疗药物的口服生物利用度——尤其是生物制剂、肽和难溶性化合物——受到胃肠道屏障的严重限制，包括酸性的胃pH值、蛋白酶、黏液层和严格调控的上皮屏障[164]。协调

可扩展生产策略

将协调化合物-外泌体混合体系统从实验室研究转化为临床应用需要开发出稳健、可扩展的制造工艺，同时满足监管要求。传统的细胞外泌体分离方法（特别是超速离心）由于体积限制和批次间变异性而存在显著的可扩展性局限，因此需要探索适合的替代方法

关键障碍和潜在失败模式

尽管我们强调了MOF-膳食EV混合体的巨大潜力，但对其潜在失败模式的诚实评估对于指导研究方向至关重要。首先，生物流体不稳定性和蛋白质冠层形成是一个双重脆弱性。在系统给药过程中，血清蛋白会迅速吸附在纳米颗粒表面，形成蛋白质冠层，这可能会掩盖对免疫逃逸和同型靶向至关重要的EV表面蛋白，从而可能影响

手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了Gemini Pro工具来辅助图表设计和语言润色。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了山东省泰山学者计划（编号：tsqn202211359）和山东省自然科学基金（编号：ZR2025MS1508）的支持。