《Coordination Chemistry Reviews》：Covalent organic frameworks in cancer nanomedicine: Design principles, theranostic applications, and emerging cuproptosis-driven mechanisms
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本文综述了共价有机框架（COFs）在癌症诊疗中的应用，重点探讨其通过调控铜离子释放诱导新型细胞死亡途径——cuproptosis治疗乳腺癌的机制，并分析COFs作为药物/诊断载体的优势及稳定性、规模化生产等挑战。
S.R. Naeimi Torshizi|Ahmad Reza Bagheri|Amirhossein Ahmadieh-Yazdi|Kaveh Asadi|Niloofar Shokrollah|Yalda Amiri Hezave|Ali Khezrian|Sayedpayam Hashemi|Ramar Thangam|Razieh Amini|Esmaeel Sharifi|Heemin Kang|Pooyan Makvandi
伊朗哈马丹医科大学癌症研究所分子医学研究中心
摘要
许多类型的纳米结构已被用于癌症治疗和诊断，每种结构都提供了独特的优势。这推动了开发更有效的癌症检测和治疗平台的努力。最近，基于共价有机框架（COFs）的纳米结构在生物医学领域得到了广泛研究，主要应用于乳腺癌的治疗和诊断。COFs是由多种构建单元通过共价键连接而成的结晶多孔有机聚合物，能够合理控制框架的组成、孔结构和功能。基于COFs的纳米结构的关键优势包括高比表面积和有序的纳米通道，便于有效负载药物；模块化的合成前和合成后功能化；以及出色的化学/热稳定性。本文综述了基于COFs的纳米结构的结构特性，并总结了近期研究，这些研究展示了如何利用这些COFs来提高诊断和治疗剂的功能。据我们所知，这是首批专门关注用于调节细胞内铜稳态并选择性诱导铜死亡（cuproptosis）以治疗癌症的基于COFs的纳米结构的综述之一。特别是，本文强调了利用COFs诱导铜死亡的最新进展，这是一种由细胞内铜积累触发的新程序性细胞死亡过程，用于乳腺癌干预。最后，本文评估了基于COFs的纳米结构在乳腺癌诊断和治疗中存在的当前挑战和限制，包括水稳定性、生物降解/生物安全性、颗粒大小控制以及可扩展性。
引言
结晶多孔材料是一类新兴材料，因其极高的孔隙率、较大的表面积和可定制的特性而受到关注[1]。多孔材料的发展已经从传统的无机材料（如沸石、二氧化硅和活性炭）转向了有机-无机杂化系统（如配位聚合物和金属有机框架（MOFs）[2]。MOFs通过配位化学将金属节点与有机连接剂结合而成，越来越多地应用于生物医学领域，并已进入临床测试阶段[2][3]。
然而，2005年，共价有机框架（COFs）的出现标志着一个新时代的开始，它们是MOFs的有机对应物[4][5]。COFs的特点是通过涉及氧、硅、碳、硼和氢等轻元素的共价键形成多孔晶体结构，这一成就得益于苯基二硼酸和六羟基三联苯（HHTP）的缩合反应[5][6]。此后，许多科学家在此基础上进一步开发了多种类型的COFs，并研究了其在抗菌治疗、生物传感器、生物成像以及抗癌治疗等领域的巨大潜力[7]。
与其他多孔平台（如金属有机框架（MOFs）和中孔二氧化硅）相比，COFs在癌症治疗中具有独特优势[8][9]。MOFs存在稳定性问题和有限的载药能力，而中孔二氧化硅则存在生物相容性问题；COFs则具有可生物降解性和能够产生更多细胞毒性自由基的特点[6]。这些特性使COFs在精准肿瘤学中具有前景，可以实现高效的药物封装和靶向递送，从而减少全身性不良反应并提高治疗效果[10][11]。
MOFs和COFs在可调性方面存在差异。MOFs含有内在的金属离子配位位点，而COFs由于完全有机的骨架结构，可以更精确地设计铜配位位点，引入明确的官能团（如亚胺和富含氮的基团）[12]。这些官能团可以创建定制的铜离子配位位点，从而精细调节铜的量和局部微环境。这种可调性在传统MOFs中难以实现，因为它们的配位节点几何结构有限。此外，由于COFs的孔隙率和有序通道结构的永久性，铜离子在进入细胞后更容易扩散[14][13]。
COFs的铜释放动力学更加可预测，且受特定刺激的影响更大，因此比MOFs更易于控制[14]。当MOFs通过水解降解时，通常会迅速释放铜。相比之下，COFs释放铜的过程可以通过肿瘤特异性刺激（如酸性pH值、氧化还原电位）来调控，通过切割响应性连接点或置换配位的铜来实现，从而在肿瘤细胞中延长铜的积累时间，减少铜的过早泄漏[15]。铜释放的调控更符合诱导持续铜死亡的需求。
近年来，程序性细胞死亡被认作癌症治疗的关键目标，包括凋亡、坏死和铁死亡等多种机制得到了广泛研究。其中，铜死亡作为一种新发现的、依赖铜的细胞死亡方式引起了显著关注，其机制与凋亡不同。在铜死亡过程中，细胞内铜的升高直接与脂酰化的线粒体三羧酸循环蛋白（如二氢脂酰胺S-乙酰转移酶）结合，触发蛋白质聚集和铁-硫蛋白的稳定破坏，最终导致细胞死亡，这一过程不依赖于caspase的激活[16]。这一途径受到线粒体代谢和关键因素（如铁氧还蛋白1（FDX1）的严格调控，突显了细胞代谢状态对铜诱导的细胞毒性敏感性的重要性。最新研究表明，可以通过增强细胞内铜积累并选择性诱导铜死亡来设计COFs，从而为癌症治疗提供有前景的策略[17][18]。通过将基于COFs的纳米结构与铜死亡的机制理解相结合，可以设计出新的治疗方法，克服传统基于凋亡的治疗方法的耐药性。
本文提供了关于基于COFs的纳米技术在癌症研究中的最新、全面的评估，涵盖了最新的合成策略以及在诊断、治疗和诊疗应用方面的进展。我们特别强调了铜死亡这一新兴概念，这是一种最近才被认识的、依赖铜的细胞死亡机制，以及如何利用基于COFs的平台进行靶向癌症治疗（图1）。通过结合最新的方法创新和机制见解，本文对该领域提供了全面的视角，强调了技术进步和COFs的转化潜力。讨论结构清晰，提供了关键分析，并突出了新策略，使这项工作成为研究人员理解和发展基于COFs的癌症纳米医学前沿的宝贵资源。
部分摘录
高效多孔COF纳米结构的合成与表征
COFs是一种新兴聚合物，可以构建为三维（3D）结构，也可以构建为二维（2D）结构，通常由多个单体（或构建块）组成。与传统聚合物相比，COF结构在设计和合成过程中都能精确控制功能化。迄今为止开发的COF模型还展现出一系列有用的特性，包括：非常高的表面积；低密度；大量的……铜死亡与凋亡及其在COFs中的作用
凋亡和铜死亡是两种截然不同的程序性细胞死亡类型，它们的启动机制不同，伴随的细胞事件也完全不同。首先，凋亡是一种由caspase介导的过程，可能在细胞经历以下两种或两种类型的压力时发生：细胞DNA受损、细胞线粒体功能失调，或者细胞接收到死亡信号基于COFs的纳米结构作为化疗药物的载体
使用基于COFs的纳米结构作为药物载体的一个关键优势是它们能够保护药物完整性，防止药物降解和过早释放，从而提高化疗效果[97][98]。COFs的多孔结构支持大量的药物负载能力和可控的释放速率，这可以增强化疗药物的治疗效果，同时减少副作用[99]。基于COFs的……
基于COFs的纳米结构作为诊断剂的载体
许多癌症在晚期才被诊断出来，因此需要早期诊断以提高患者的生存率，这促进了敏感和快速诊断技术的发展[111]。癌症早期诊断时生物标志物的浓度非常低，因此生物传感器与具有特定尺寸和形态的纳米粒子结合使用，可以提高灵敏度、选择性和信噪比基于COFs的纳米结构作为诊疗剂
一个有前景的研究方向是开发基于COFs的纳米结构作为诊疗剂，以实现癌症的集成诊断和治疗。COFs具有可调的特性，使其能够作为结合多种治疗和诊断模式的多功能平台[129]。通过整合成像剂、化疗药物、光敏剂和其他载荷，COF纳米粒子可以实现靶向肿瘤检测和局部治疗COF纳米医学的肿瘤靶向和生物分布考虑
基于COFs的纳米粒子和纳米结构的一个显著优势是它们可以在小于200纳米的尺寸范围内合成。这一尺寸范围特别适用于生物医学应用，因为它可以增强在目标部位的循环和积累。通过利用被动靶向现象，这些基于COFs的纳米结构可以通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应优先定位在肿瘤内基于笼状结构的COFs
基于笼状结构的共价有机框架（CBCOFs）被认为是推进癌症诊断和治疗的有希望的结构。尽管这些结构尚处于研究阶段，但其表征结果令人鼓舞，尤其是在表面积分析方面。与传统构建块的COFs相比，CBCOFs具有强大的吸附能力[147]。这些复杂且多孔的材料具有独特的特性挑战与未来展望
考虑到COFs的多功能性和物理化学特性（如低密度、表面积）以及可调性质，必须承认并解决许多挑战和限制。主要问题在于COFs的大规模生产和复杂改性，这是纳米医学生产领域的重要前提[152][153][154]。尽管在实验室层面设计和合成COFs方面取得了巨大进展，但仍需……临床前进展与转化挑战
尽管COFs尚未在正式的癌症诊断或治疗临床试验中进行评估，但大量的临床前研究证明了它们作为纳米药物的潜力，并指出了在开始人体研究之前必须克服的关键转化挑战。基于COFs的纳米结构已在体外和体内模型中广泛研究了靶向药物递送、成像和联合治疗模式（如光动力、光热和声动力治疗）结论
在多孔纳米结构中，COFs是一种独特的材料，最近在生物医学应用中引起了广泛关注。特别是，这些纳米结构被视为诊断和治疗癌症的有希望的平台，这一点得到了众多研究的支持。COFs具有理想的特性：高表面积和孔隙率、结构可调的框架、方便的后功能化处理，以及出色的热稳定性和化学稳定性利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：鉴于Heemin Kang担任编辑委员会成员的身份，她没有参与本文的同行评审，也无法访问有关其同行评审的信息。本文的编辑过程全部由另一位期刊编辑负责。致谢
P. Makvandi感谢浙江省人才计划（医疗与健康人才）领军人才奖、衢州市科学技术局（项目代码：2025K026）和国家自然科学基金（NSFC）（资助编号：W2533132）的支持。本工作还得到了韩国国家研究基金会（NRF）的支持，该基金会由韩国政府（MSIT）资助（编号：RS-2023-00208427）。此外，本工作还得到了纳米与材料技术的支持
