《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：kUncited referencesCo-localization analysis of spatial transcriptomics in ligand-receptor pairs from tumor microenvironment
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本文综述了空间转录组学结合共定位分析在配体-受体对研究中的应用，探讨其数据整合方法、计算模型及在肿瘤微环境中的临床转化价值，为精准医学提供新工具。
范晓轩|岳丽霞|龚亚斌|王冰|刘佩凤
上海中医药大学药学院，中国上海201203
摘要
配体-受体对分析是细胞间相互作用的关键方面，对于理解生物体的生理和病理过程至关重要。然而，大多数分析工具未能结合空间原位信息，导致预测结果出现假阳性。空间转录组学将基因表达数据与细胞定位相结合，成为推断细胞间相互作用的强大方法。利用空间转录组数据进行共定位分析，可以识别出具有潜在相互作用的细胞候选者，显著提高配体-受体对分析的准确性。本文通过系统文献检索，探讨了共定位分析的数据类型和计算方法，以及其在肿瘤微环境中识别配体-受体对的具体应用。此外，还研究了共定位分析在发现治疗靶点方面的未来前景及其在推进精准医学中的作用。总之，共定位分析有助于发现新的配体-受体对，支持新疾病靶点的识别，并为临床精准医学的发展做出贡献，人工智能的整合进一步提高了分析精度。
引言
细胞间相互作用在多细胞生物的生理过程中起着关键作用，如组织形成、神经传导和免疫反应（Bechtel等人，2021年）。这些相互作用通过分子信号的传递来实现（Armingol等人，2021年），其中自分泌信号是主要的细胞间通讯形式。在这个过程中，配体特异性地结合到靶细胞上的同源受体上，触发下游信号事件，改变转录因子活性和基因表达水平，从而与周围微环境进一步相互作用（Armingol等人，2021年；Wang等人，2023年）。配体-受体结合引起的生化信号传递影响发育、结构和功能，因此对于理解生理和病理机制至关重要（Cang等人，2023年）。
有许多工具可用于分析配体-受体对相互作用，例如CellChat（Jin等人，2021a）。大多数分析工具依赖各种算法模型来模拟配体-受体对相互作用，并通过计算这些对的基因表达水平来评估其富集程度（Kumar等人，2018年）。然而，这些工具在分析过程中常常忽略空间位置信息，导致假阳性预测。组织环境中的空间分布显著影响细胞间相互作用（Asp等人，2020年），而空间位置数据可以揭示不同细胞类型之间的相互作用趋势（Liu等人，2022年）。因此，全面了解空间位置对于准确分析配体-受体对至关重要。空间转录组学将基因表达数据与空间定位信息相结合，能够精确绘制组织内的转录本分布图，并提供有关组织环境的宝贵见解。基于空间转录组学的工具有助于减少预测相互作用的假阳性，提供更准确和高效的配体-受体对分析。
空间转录组学（ST）可以在不分离组织的情况下，无偏见地分析整个转录组的基因表达情况，同时提供配体-受体对的原位空间位置信息（Moses和Pachter 2022；Xia等人，2019）。结合ST数据的分析工具，如CellPhoneDB（Garcia-Alonso等人，2021），通过整合空间数据来改进基因表达预测，从而减少假阳性预测。共定位分析基于这样一个前提：共定位的细胞之间有更高的相互作用概率（Wei等人，2022），它通过描述和量化组织中的空间模式和细胞邻域来识别共定位的单个细胞。这种方法为配体-受体对分析提供了空间证据，减少了预筛选工作并减少了假阳性（Palla等人，2022；Kojima等人，2024）。通过将ST数据与配体-受体对分析工具结合，共定位分析简化了数据处理并提高了分析精度。
近年来，基于ST的共定位分析算法和工具取得了显著进展，特别是在与配体-受体对分析结合使用时。这种整合提高了分析效率和精度，进一步支持疾病靶点的预测和药物靶点的发现。尽管共定位分析与配体-受体对分析在研究中得到广泛应用，但对其分析过程和数据类型的全面回顾仍然缺乏。本文探讨了共定位分析的常用计算方法以及常用的软件和工具。还讨论了这些方法生成的数据分析原理，并探讨了共定位技术在配体-受体研究中的应用。最后，强调了这些方法在指导临床治疗方面的重要性，以及未来的发展方向。
共定位分析的基本概念和原理
共定位分析是一种下游的、个性化的工具，用于处理ST数据，利用空间基因表达信息来识别模式并划定组织内的“邻居”（Pham等人，2023）。其主要目标是在单细胞分辨率下建立各种空间环境中的细胞分布模式，分类空间生态位内的细胞共定位，并构建单细胞共定位网络以揭示潜在的分子相互作用
基于空间转录组数据的共定位分析在配体-受体对研究中的应用
ST数据结合共定位分析和配体-受体对研究，使得研究重点从“细胞定位”转向“功能相互作用”。现在可以利用配体和受体的协调基因表达来推断细胞间通信（Armingol等人，2021），从而识别生物学上重要的通信信号和相关细胞类型，同时揭示细胞间相互作用的空间特异性模式。特定靶点的发现和临床治疗指导
基于ST的共定位分析应用于配体-受体对研究时，有效解决了基因表达与细胞相互作用之间的空间关系，为理解细胞动态和疾病机制提供了变革性工具。将空间分析整合到临床疾病研究中，有助于发现新的生物标志物、识别新的药物靶点，并改善患者诊断、预后和治疗评论
本文重点介绍了基于空间转录组数据的共定位分析方法及其在肿瘤微环境中研究配体-受体对的应用。总结了2015年至2025年间开发的代表性计算工具和算法，探讨了共定位分析的核心原理（2.1）、数据类型的生成和处理（2.2），以及三种主要的计算方法，特别关注临床研究案例
结论与展望
ST技术已成为研究组织内原位基因表达的强大工具，为细胞相互作用（Liu等人，2022）、肿瘤微环境（Khaliq等人，2024）、细胞异质性（Zhang等人，2025）和空间组织异质性（Su等人，2023）提供了关键见解。当前的空间基因组学方法涵盖了从完整组织区域到亚细胞定位的广泛空间尺度，每种技术都在平衡体积流量和空间
未引用的参考文献
(Ahmed等人，2024；Almet等人，2023；Almet等人，2023；Andersen-Nissen等人，2021；Bai等人，2022；Bai等人，2023；Balderson等人，2023；Barkley等人，2021；Ben-Shmuel等人，2022；Ben-Uri等人，2023；Bertolazzi等人，2024；Cao等人，2024；Chang等人，2024；Chen等人，2023；Chen等人，2021；Choi等人，2021；Coleman等人，2021；Cui等人，2024；Dai等人，2025；Dai等人，2024；Dann等人，2022；Dong等人，2021；Du等人，2023；Emanuel等人，2019；Fu等人)
CRediT作者贡献声明
范晓轩和岳丽霞对这项工作做出了同等贡献。刘佩凤和王冰参与了手稿的构思。龚亚斌参与了建设性讨论。所有作者都阅读并批准了手稿。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了中国上海市科学技术委员会项目的资助（项目编号：22S21902900；24010701800）。
范晓轩毕业于黑龙江中医药大学，获得学士学位。目前，她正在上海中医药大学攻读硕士学位。她的研究主要集中在开发中药制剂的新剂型上，旨在开发安全、有效且便携的现代中药制剂。
