《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：“When Immunity Backfires: meta-analysis on Sarcoidosis Reactivation in Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors”
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Serafina Martella等对43例既往肺结核病史的癌症患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的Meta分析显示，19.6%（95%CI:8.1-40.3%）患者出现肺结核复发，其中25%使用CTLA-4抑制剂，14.3%使用PD-1/PD-L1抑制剂，3.1%混合组。所有复发均为轻中度，通过类固醇治疗有效，未报告致命或不可逆后果。研究强调需谨慎评估但暂不排除ICIs在肺结核患者中的应用，数据局限性需注意。
塞拉菲娜·马特拉（Serafina Martella）|贾科莫·库苏马诺（Giacomo Cusumano）|迪米特里奥斯·斯蒂利亚纳基斯（Dimitrios Stylianakis）|路易斯·沃尔夫（Louis Wolff）|米凯莱·波尔库（Michele Porcu）|马泰奥·兰贝蒂尼（Matteo Lambertini）|卢卡·萨巴（Luca Saba）|内里娜·德纳罗（Nerina Denaro）|马里奥·斯卡托齐（Mario Scartozzi）|劳伦斯·布伊塞雷（Laurence Buisseret）|朱西·邦迪（Giusi Bondì）|卡洛·万切里（Carlo Vancheri）|钦齐亚·索利纳斯（Cinzia Solinas）
意大利卡塔尼亚大学生物医学与生物技术科学系
摘要
背景
在已有结节病病史的患者中使用免疫检查点抑制剂（ICIs）会引发疾病复发的担忧。然而，在ICIs治疗期间结节病发作的发生率和临床影响仍不明确。鉴于这种情况的罕见性以及报告的事件有限，本定量综合研究旨在提供现有证据的探索性总结及其不确定性分析。
方法：纳入了七项已发表的研究，主要是回顾性队列和病例系列，共包含43名患有结节病且接受ICIs治疗的癌症患者。提取了关于疾病发作、ICIs类型、治疗措施和肿瘤学结果的数据。使用随机效应模型（结合对数转换和连续性校正）估计了疾病发作的总体发生率。对于罕见事件，进行了敏感性分析，包括围绕原始比例的精确二项式置信区间以及不进行连续性校正的替代汇总估计。异质性通过Cochran的Q值、I2值和τ2值进行评估。
结果：总体而言，93.0%的患者没有出现疾病复发。疾病发作的总体发生率为19.6%（95%置信区间：8.1–40.3%），异质性较低（Q = 7.00，p = 0.32；I2 = 14.3%；τ2 = 0.27）。疾病发作程度为轻度至中度，通常通过皮质类固醇治疗，很少需要永久停药。亚组分析显示，使用抗CTLA-4抑制剂的患者疾病发作率较高（25%），而使用抗PD-1/PD-L1抑制剂或混合治疗方案的患者发病率较低（分别为14.3%和3.1%）。未报告致命或不可逆的疾病复发病例。
引言
近年来，免疫疗法通过使用免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗方式，开辟了新的治疗前景。这些抑制剂通过干扰关键的免疫检查点CTLA-4和PD-1及其配体PD-L1来增强抗肿瘤免疫反应（Khan等人，2020年）。ICIs的临床疗效已在多种癌症类型中得到广泛验证，使其成为现代肿瘤学的基石（Conroy等人，2022年）。然而，免疫系统的激活不可避免地会带来免疫相关不良事件（irAEs）的风险（Guven等人，2023年），并可能引发已有自身免疫性疾病的发作。这些事件是由于免疫耐受性的丧失所致，可能影响多个器官，导致复杂的临床表现。值得注意的是，大多数关键临床试验系统性地排除了患有自身免疫性疾病的患者（Alexander等人，2021年），主要是出于对毒性增加或疾病复发的担忧。尽管如此，自身免疫性疾病患者患恶性肿瘤的风险较高（Zhou等人，2022年）。尽管如此，ICIs在现实临床实践中的使用正在迅速扩展，现在也包括患有自身免疫性疾病的患者。然而，该人群中ICIs的安全性和有效性仍不明确，现有证据主要来自回顾性研究、病例系列和文献综述[6]。多项回顾性和观察性研究评估了接受ICIs治疗的自身免疫性疾病患者的结果，报告的疾病发作率范围广泛，从13.6%到83%不等，具体取决于自身免疫状况和同时使用的疗法（Isaacs等人，2024年；Lusa等人，2022年；Han等人，2022年；Lopez-Olivo等人，2024年）。同样，该人群中免疫相关不良事件（irAEs）的发生率也在16%到60%之间（Isaacs等人，2024年；Lusa等人，2022年；Han等人，2022年）。尽管如此，大多数自身免疫性疾病发作可以通过皮质类固醇得到控制，很少需要永久停止免疫治疗（Lopez-Olivo等人，2024年）。在大多数1-2级毒性情况下，可以通过密切监测继续ICIs治疗；而更严重的发作（3级）可以通过皮质类固醇和暂时停药来处理，但不一定需要永久停药（Brahmer等人，2018年）。尽管有关类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病和自身免疫性甲状腺炎患者的数据正在出现，但对于患有结节病病史的癌症患者，仍存在显著的知识空白（Kim等人，2021年）。由于难以区分疾病发作和涉及特定器官的免疫相关不良事件（它们可能具有相似的临床特征），人们对结节病与肿瘤免疫疗法之间的相互作用越来越感兴趣（Nykaza等人，2025年）。在这种情况下，对接受ICIs治疗的患有结节病病史的癌症患者进行系统评价显得很有必要，以评估疾病发作的发生率和相关临床结果，特别是对免疫介导的并发症的管理。在这一领域进行更深入的分析可以为临床决策提供有价值的见解，因为现有证据仍然有限。由于患有结节病病史的患者较少，且相关研究规模较小，我们预计事件数量较少，不确定性较大。因此，我们计划将这项荟萃分析作为探索性研究，并提出假设。据我们所知，尚无先前的荟萃分析专门量化了患有结节病病史的患者在使用免疫检查点抑制剂时疾病复发的风险。
研究部分
结节病与肿瘤免疫疗法的新挑战
结节病是一种系统性炎症性疾病，其特征是非干酪样肉芽肿的形成，主要影响肺部、胸内淋巴结、皮肤和眼睛（Miedema等人，2024年）。其病因尚不清楚，但现有证据表明遗传易感性和环境因素之间存在复杂的相互作用，这些因素可能引发过度的免疫反应（Chen等人，2024年）。组织学上，该疾病表现为由
研究目的
本研究的目的是对文献进行系统评价和荟萃分析，以评估免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗在患有结节病病史的癌症患者中的安全性和临床影响。特别是，重点分析疾病复发的发生率、免疫相关不良事件（irAEs）的管理情况以及这一患者群体的治疗结果，这一群体通常被排除在临床试验之外。
研究设计
本研究按照PRISMA指南（系统评价和荟萃分析的优先报告项目）（Patterson等人，2023年）进行设计和实施。研究选择过程总结在PRISMA 2020流程图[图2]中。这种方法代表了确保评价的透明度、可重复性和方法学严谨性的国际标准（Page等人，2020年；Page等人，2021年；Shea等人，2017年）。
统计分析
进行了一项荟萃分析，以估计接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患有结节病病史的癌症患者中疾病发作的总体发生率。纳入了七项符合预定义临床和方法学标准的研究，不考虑肿瘤类型或具体的ICIs药物。从每项研究中提取了出现结节病发作的患者比例。
纳入研究的特征
共纳入了七项研究（Kim等人，2021年；Menzies等人，2017年；German Dermatooncology Group（DeCOG），2017年；Johnson等人，2016年；K?hler等人，2028年；Danlos等人，2018年；Richter等人，2018年），包括回顾性队列、多中心病例系列和基于登记的研究，共计43名接受ICIs治疗的患有结节病病史的癌症患者。最常用的ICIs是PD-1/PD-L1抑制剂（例如，pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab）。临床案例
根据这些发现，我们报告了一个说明性的临床案例，展示了免疫检查点阻断期间结节病复发的良性及可管理性质。该患者是一名女性，有既往的肺部结节病史，此前病情处于静止状态，无需维持治疗。后来她被诊断出右侧乳腺3级浸润性导管癌（NST类型，pT1c pN0 [sn]），并接受了象限切除术和前哨淋巴结活检。
讨论
对七项研究的分析表明，在患有结节病病史的癌症患者中使用免疫检查点抑制剂（ICIs）总体上是安全且耐受性良好的。疾病发作的总体发生率为19.6%，复发病例较少，通常可以通过全身性皮质类固醇得到控制。在纳入荟萃分析的研究中，基线时的结节病通常是长期存在的，并且在开始ICIs治疗时处于临床静止状态。
未来方向
综合来看，这些发现突出了几个需要进一步研究的领域，以更好地定义免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗期间结节病发作的生物学机制和临床决定因素。新兴数据表明存在与ICIs相关的肉芽肿性炎症的放射学和生物标志物模式，尽管这些观察结果需要在更大、特征更明确的队列中进行前瞻性验证。在血清学水平上，可溶性
结论
总体而言，现有证据令人放心，表明在密切监测下，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能适用于某些患有结节病病史的患者。然而，鉴于样本量有限和事件数量较少，发生率估计应被视为探索性的，并用于提出假设，而非定论性的。当前数据不支持将结节病视为免疫疗法的绝对禁忌症。相反，应权衡
关键观点
本综述专门针对接受免疫检查点抑制剂治疗的已有结节病病史的癌症患者，这是一个在关键免疫疗法试验中系统性地被忽视的临床相关群体。本研究的范围是有意限定的，专注于疾病本身：我们不研究一般的自身免疫性疾病，也不分析ICIs引起的新的类似结节病的反应。相反，我们专注于已建立的
作者同意
所有作者确认手稿是原创的，未在其他地方发表，也没有被其他期刊考虑，且已批准最终提交的版本。
未引用的参考文献
(Bozkürk等人，2026年；Conroy和Naidoo，2022年；K?hler等人，2018年；Khan和Gerber，2020年；Lee，2018年；Shah等人，2025年；Shea等人，无日期)
资助
本研究未接受外部资助。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
塞拉菲娜·马特拉（Serafina Martella），医学遗传学家，具有罕见病和肿瘤疾病临床及实验室研究经验。她的主要研究项目涉及遗传性和癌症疾病的分子基础，包括使用下一代测序和液体活检方法识别种系和体细胞变异。
